X-länkad Retinoschisis

X-länkad Retinoschisis

Foveal mikrocystiska förändringar som karakteristiskt sett hos patienter med X-länkad juvenil retinoschisis. 2020 American Academy of Ophthalmology

ICD-10

X-länkad Retinoschisis (XLRS) är en ärftlig retinal störning som kan orsaka tidig synförlust hos män.

X-länkad Retinoschisis eller X-länkad Juvenil Retinoschisis är en sällsynt medfödd sjukdom i näthinnan orsakad av mutationer i RS1-genen, som kodar retinoschisin, ett protein involverat i intercellulär vidhäftning och sannolikt retinal cellulär organisation. X-länkad retinoschisis har också kallats: juvenil retinoschisis, medfödd retinoschisis, juvenil makuladegeneration/dystrofi, degenerativ retinoschisis och glasögon i näthinnan.

sjukdom

X-länkad retinoschisis, med en prevalens på cirka 1 av 15 000 till 30 000, är en av huvudorsakerna till juvenil makuladegeneration hos män. Det kännetecknas av symmetriskt bilateralt makulärt engagemang som börjar under det första decenniet av livet. Det orsakas av en stor variation av mutationer i RS1-genen på Xp22.1-p22.3, som kodar för proteinet retinoschisin. Detta protein är involverat i intercellulär vidhäftning och sannolikt retinal cellulär organisation. X-länkad retinoschisis ärvs på ett X-länkat sätt med fullständig penetrans och variabel uttrycksförmåga. Mest drabbade individer är män, eftersom heterozygota kvinnor sällan påverkas. Retinoschisis har dock rapporterats hos icke-blodsugande kvinnor. Fenotypen kan vara markant variabel även inom samma genotyp och kan involvera den perifera näthinnan.

patofysiologi

X-länkad retinoschisis är kopplad till mutationer i RS1 på Xp22.1-p22.3. Genen kodar för ett 224-aminosyraprotein som kallas retinoschisin, som utsöndras av fotoreceptorer. Detta protein finns i hela näthinnan och tros vara involverat i cell-celladhesion och intercellulär matrisutveckling av retinalarkitektur genom interaktioner med 0cristallin och 2cr2-laminin. Vid histopatologisk undersökning sker splittringen i X-länkad retinoschisis övervägande i nervfiberskiktet.

diagnos

patienter som vanligtvis förekommer i skolåldern klagar över dålig syn, även om de kan förekomma i spädbarn med nystagmus, strabismus, hyperopi, foveal ektopi, blödning eller retinalavlossning. Det finns emellertid stor variation i sjukdomens svårighetsgrad, allt från normal syn till juridisk blindhet, även bland patienter som bär samma mutation. X-länkad retinoschisis kan också förekomma som spontan glasblödning eller näthinneavlossning. Dessa komplikationer förekommer ofta och är de främsta orsakerna till fullständig synförlust.

fråga om en familjehistoria som överensstämmer med X-länkad arv.

fysisk undersökning

Optos foto av ett barn med foveal retinoschisis

det finns stor variation i sjukdomens svårighetsgrad bland patienter, även bland patienter med samma genetiska mutation. Patienter brukar klaga på svårigheter i skolan, även om yngre patienter kan presentera tidigare med strabismus eller nystagmus. Synskärpa kan sträcka sig från 20/20 till blindhet och beror på mängden och platsen för schisis. Vid första presentationen har drabbade män vanligtvis en synskärpa på 20/60 till 20/120. Under de första och andra decennierna av livet kan synskärpan försämras något men förblir sedan relativt stabil fram till det femte eller sjätte decenniet, då långsamt progressiv makulär atrofi kan uppstå. Synförlust kan senare utvecklas till laglig blindhet (acuity <20/200).

perifert syn kan vara normalt i de opåverkade områdena. Absoluta scotomas kan vara närvarande i områden av perifer retinoschisis, som ofta är inferotemporal. Färgseende är ofta normalt.

vid fundoskopisk undersökning har 98-100% av patienterna foveal schisis, noterat som ett ekerhjulmönster som strålar ut från fovea och en domelike höjning av ett tunt lager av näthinnan. Det kan lättare identifieras med oftalmoskopi med ett rött fritt ljus. Schisis är oftast i makula, men förekommer i periferin hos mer än hälften av patienterna. Bullous retinoschisis kan förbättras med tiden. Individer > 50 år har vanligtvis pigmentförändringar och retinal pigmentepitelatrofi i makula. Retinoschisis inre näthinna kan utveckla stora ovala luckor.

subretinal linjär fibros, pigmentering, vita retinala fläckar, vaskulär dämpning och vaskulär mantel kan också vara närvarande. I extrema fall är det inre skiktet frånvarande med endast retinalkärlet som flyter i glasögonhålan som kallas en glaskroppsslöja. Perifer dendritiform lesion som består av skleroserade kärl kan noteras.

visuell funktion kan vara allvarligt begränsad med progression till retinalavlossning, vilket oftast är rhegmatogent och förekommer i 5-20% av fallen. Glasblödning är en annan vanlig komplikation, särskilt med perifer schisis, och kan leda till berövande amblyopi. Blödning kan också förekomma i schisis-kaviteten.

andra komplikationer inkluderar intraretinal splittring, subretinal exsudat, neovaskulär glaukom, makulär dragning och optisk atrofi.

diagnostiska procedurer

• Digital fundusfotografering: kan hjälpa till med undersökning av ett barn
• Rödfri belysning: kan hjälpa till att markera området foveal schisis
• Fundus autofluorescens: ökad fundus autofluorescens hjälper till att markera områden av foveal schisis

Fundus autofluorescens foto av ett barn med foveal retinoschisis

• optisk koherens tomografi( OCT): schisis i den ytliga neurala näthinnan och gallring av näthinnan. Hos de flesta barn i skolåldern finns det ofta små cystiska-liknande utrymmen peri-foveal och stora cystiska-liknande utrymmen inom fovea. Efter tonåren kan de cystiska utrymmena inte vara lika uppenbara på grund av utplattning av cyster med ökande ålder. Dessa cystiska utrymmen förekommer främst i nervfiberskiktet. Oktober kan avslöja områden av schisis som kanske inte syns på fundus undersökning.

okt av ett barn med foveal retinoschisis

• fluoresceinangiografi: kan skilja foveoschisis (inget petaloidläckage, kan visa sammanslagning av färgämne i schisis-hålrum i sen fas) från cystoid makulärt ödem (CME), vilket visar karakteristiskt petaloidmakulärt läckage. Hos yngre individer kan det vara normalt. Hos äldre individer kan det finnas atrofiska förändringar i retinalpigmentepitelet.
• fullfältelektroretinogram (ffERG): elektronegativ (reducerad b-våg med bevarad a-våg, ”negativ vågform”). Detta är inte diagnostiskt eftersom skillnaden för elektronegativ ERG inkluderar flera andra retinala störningar, a-vågen kan minskas när sjukdomen fortskrider, och vissa drabbade individer kan ha en tekniskt normal ERG.
• genetisk testning för mutationer i RS1-genen kan bekräfta diagnosen. Över 200 sjukdomsframkallande mutationer i RS1-genen har identifierats.

laboratorietest

genetisk testning är tillgänglig för RS1-genen som kodar retinoschisin.

differentialdiagnos

• Autosomal dominant och recessiv schisis kommer att ha ett annat arvsmönster och kan ha en normal Fferg
• Goldmann-Favre (Enhanced s cone syndrome) har associerat nyctalopia och pigmentklumpning
• degenerativ retinoschisis förekommer vanligtvis hos äldre individer
• Dominantly ärvt CME och andra orsaker till CME
• Eales sjukdom
• Wagner syndrom
• Alports syndrom

hantering

för de <10 år: Årlig utvärdering av en pediatrisk ögonläkare eller näthinnspecialist.

patientutbildning: Undvik huvudtrauma och sport med hög kontakt/påverkan

amblyopi: behandla amblyopi, särskilt i fall av svår retinoschisis, hypermetropi eller efter operation för glasblödning eller näthinneavlossning.

genetisk rådgivning: manliga patienter bör rådas att de kommer att överföra mutationen till alla döttrar (som sannolikt kommer att vara asymptomatiska heterozygotbärare), men kommer inte att överföra mutationen till söner. Kvinnliga bärare har 50% chans att passera mutationen – alla söner som ärver mutationen kommer att påverkas, döttrar som ärver mutationen kommer sannolikt att vara asymptomatiska bärare.

för personer med nedsatt syn: Lågsynshjälpmedel (storskrivna läroböcker), förmånliga sittplatser framför klassrummet, utdelningar med hög kontrast.

medicinsk terapi

kolsyraanhydrashämmare kan bidra till att förbättra schisis hålrum ses på Oktober. Topisk dorzolamid eller systemisk acetazolamid har båda rapporterats vara fördelaktiga för att förbättra de cystiska utrymmena på Oktober. Klinisk förbättring kan övervakas med förbättringar av synskärpa och minskning av cystisk vätska den okt.

genterapi med intra-okulär RS1 i knockout-möss har återställt b-vågfunktionen. År 2015 inleddes två humana xlrs-genterapiförsök (National Eye Institute: ClinicalTrials NCT02317887; AGTC, Inc: ClinicalTrials NCT0241662).

• nei-studien utvärderar säkerheten hos en genöverföringsvektor (Avv-RS1) hos människor. Det fann stängning av schisis-hålrum hos en individ vid högre dosering, vilket också orsakade okulär inflammation.
• AGTC-studien utvärderar säkerheten och effekten av en rekombinant adenoassocierad virusvektor som uttrycker retinoschisin (rAAV2tYF-CB-hRS1) hos patienter med X-länkad retinoshisis. Studien stoppades på grund av inflammation och brist på positiva kliniska behandlingstecken.

kirurgi

• komplikationer som retinalavlossning och glasblödning kan kräva kirurgisk ingrepp.
• laserfotokoagulering kan förhindra näthinneavlossning. Det kan emellertid också inducera avlägsnande.
• extern dränering har också försökt.

prognos

debut uppträder vanligtvis under det första decenniet av livet, och synskärpa (VA) vid första presentationen är vanligtvis 20/60 till 20/120. VA försämras ofta under det första och andra decenniet, men är då vanligtvis stabilt fram till det femte eller sjätte decenniet (det kan finnas en viss minskning av VA på grund av makulär atrofi). Vid sjätte eller sjunde decenniet kan VA sjunka till juridisk blindhet (dvs. VA <20/200).

1. American Academy of Ophthalmology. X-länkad juvenil retinoschisis. https://www.aao.org/image/x-linked-juvenile-retinoschisis Åtkomst 20 Maj 2020.
2. Sikkink SK, Biswas S, Parry NRA, Stanga PE, Trump D. X-länkad retinoschisis: en uppdatering. Journal of Medical Genetics. 2007 April 1;44 (4): 225-32.
3. 3.0 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 siktning PA, MacDonald IM, Hoang S. X-länkad medfödd Retinoschisis. 2003 oktober 24 . I: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., redaktörer. GeneReviews . Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2020. Tillgänglig från: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1222/
4. Saleheen D, Ali A, Khanum S, Ozair MZ, Zaidi M, Sethi MJ, et al. Molekylär analys av xlrs1-genen hos 4 kvinnor som drabbats av X-länkad juvenil retinoschisis. Kan J Oftalmol. 2008 oktober; 43 (5):596-9.
5. Rodriguez FJ, Rodriguez A, Mendoza-Londo, Tamayo ML. X-länkad retinoschisis hos tre kvinnor från samma familj: en fenotyp-genotypkorrelation. Retina (Philadelphia, Pa). 2005 januari; 25 (1): 69-74.
6. Grayson C, Reid SNM, Ellis JA, Rutherford A, Sowden JC, Yates JRW, et al. Retinoschisin, Det X-länkade retinoschisisproteinet, är ett utsöndrat fotoreceptorprotein och uttrycks och frigörs av weri–Rb1-celler. Hum Mol Genet. 2000 Juli 22; 9 (12): 1873-9.
7. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe S, Goodman RM. Autosomalt dominerande arv av Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 September 1; 94 (3): 338-43.
8. George NDL, Yates JRW, Moore på. Kliniska egenskaper hos drabbade män med X-länkad Retinoschisis. Arch Oftalmol. 1996 Mar 1; 114 (3): 274-80.
9. George NDL, Yates JRW, Moore på. Kliniska egenskaper hos drabbade män med X-länkad Retinoschisis. Arch Oftalmol. 1996 Mar 1; 114 (3): 274-80.
10. Yassur Y, Nissenkorn I, Ben-Sira I, Kaffe S, Goodman RM. Autosomalt dominerande arv av Retinoschisis. American Journal of Ophthalmology. 1982 September 1; 94 (3): 338-43.
11. Zhang L, Reyes R, Lee W, Chen C-L, Chan L, Sujirakul T, et al. Snabb upplösning av retinoschisis med acetazolamid. Doc Oftalmol. 2015 Augusti; 131 (1):63-70.
12. Apushkin MA, Fishman GA. Användning av dorzolamid för patienter med X-länkad retinoschisis. Retina (Philadelphia, Pa). 2006 Sep;26(7):741–5.
13. Gupta K, Das D, Bhattacharjee H, Deka H, Magdalena D, Deshmukh S. Juvenil X-länkad retinoschisis: svar på topisk dorzolamidbehandling. Tnoa J oftalmisk Sci Res 2018; 56: 35-7. Tillgänglig från: http://www.tnoajosr.com/text.asp?2018/56/1/35/233726
14. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. C. Retinal aav8-RS1-genterapi för X-länkad retinoschisis: initiala fynd från en fas I/IIa-studie genom intravitreal leverans. Mol Ther. 2018;26:2282–94.
15. Rishi e, Gopal L, Rishi P, Deshmukh H. medfödd x-länkad retinoschisis: ett nytt tillvägagångssätt för hantering av ett stort schitiskt hålrum som överhänger makula. Retin Fall Kort Rep. 2009; 3 (1): 105-7.