translationel forskning

6.1 introduktion

den nøjagtige definition af translationel forskning er stadig et spørgsmål om debat. Hvis vi skulle bede 10 forskere om at definere konceptet, ville vi sandsynligvis få 10 forskellige definitioner. En artikel med titlen” betydningen af translationel forskning og hvorfor det betyder noget ” af S. H. Translationel forskning inden for medicinsk videnskab, som” bænk til seng ” – virksomheden med at udnytte viden fra grundvidenskab til at producere nye lægemidler, enheder og behandlingsmuligheder for patienter . Som en relativt ny forskningsdisciplin inkluderer translationel forskning aspekter af både grundlæggende videnskab og klinisk forskning, der kræver færdigheder og ressourcer, der ikke er let tilgængelige i et grundlæggende laboratorium eller klinisk miljø. Det er af disse grunde, at translationel forskning er mere effektiv i specialiserede akademiske afdelinger eller i dedikerede forskningscentre. Translationel forskning omfatter to områder af oversættelse. Den ene er processen med at anvende opdagelser genereret under forskning i laboratoriet og i prækliniske undersøgelser til udvikling af forsøg og undersøgelser hos mennesker. Det andet område vedrører forskning, der har til formål at forbedre vedtagelsen af bedste praksis for Folkesundhed. Translationel forskning er kendetegnet ved stadier (T1 til T4): T1, oversættelse til mennesker; T2, oversættelse til patienter; T3, oversættelse til praksis; T4, oversættelse til befolkningens sundhed.

grundforskning, forskellig fra translationel forskning, er den systematiske undersøgelse rettet mod større viden om de grundlæggende aspekter af fænomener og udføres ud over praktiske implikationer. Dens mål er at forbedre vores forståelse af naturen og dens love. Kritikere af translationel forskning peger på eksempler på vigtige medicinske midler, der opstod som tilfældige opdagelser inden for mainstream af grundforskning, såsom penicillin og benodiasepiner. Derfor kommer grundforskning først i at forbedre vores forståelse af grundlæggende biologiske fakta (f. eks., funktionen og strukturen af DNA), der sætter grunden til udvikling af anvendt medicinsk forskning, som måske eller måske ikke fører til opdagelsen af nye kurer. Eksempler på mislykket translationel forskning inden for medicinalindustrien inkluderer svigt af anti-a-kursterapeutika i sygdom. Andre problemer stammer fra den udbredte irreproducerbarhed, der menes at eksistere i translationel forskningslitteratur .

selv med disse forbehold i tankerne er betydningen af translationel medicin i kræftbehandling reel, og dens succes med at udvikle målrettet terapi for visse typer tumorer er ubestridelig. Blandt Mendelske lidelser var den første anvendelse af denne tilgang i phenylketonuri (PKU), en autosomal recessiv medfødt fejl i metabolisme på grund af phenylalanin (PAH) mangel, der forårsager hyperphenylalaninæmi og dets kliniske konsekvenser. Den nuværende primære behandling af PKU er begrænsningen af diætproteinindtag, som på lang sigt kan være forbundet med dårlig overholdelse og andre sundhedsmæssige problemer på grund af underernæring. Den eneste alternative terapi, der i øjeblikket er godkendt og effektiv hos omkring 30% af PKU-patienter, er tilskuddet af tetrahydrobiopterin (BH4), cofaktor for PAH. Der er stadig behov for at vurdere den faktiske tolerance over for phenylalanin hos PKU-patienter for at forbedre livskvaliteten, forbedre ernæringsstatus, undgå unødigt begrænsede diæter og fortolke virkningerne af nye terapier (for en gennemgang se Ref. ). Men ingen kan benægte, at historien om PKU-behandling er en vellykket historie.

for at komplicere dette scenario skal man også overveje kompleksiteten af genekspressionsmekanismer, der stort set realiseres gennem epigenetiske modifikationer. Selvom den unikke sekvens af de fire nukleotider i den genetiske kode er den plan, der adskiller en person fra en anden, kan den epigenetiske information ses som sletbare annoteringer penciled mellem linjerne i DNA-sekvensen og gør det muligt at skelne en celletype fra en anden under forskellige stadier af embryogenese og differentiering. Den første artikel, der angiver rollen som epigenetisk disregulering (dvs .afvigende DNA-methylering) i løbet af tumorudvikling og progression blev offentliggjort for mere end 30 år siden. Mens epigenetikens rolle i kræft nu er veletableret, hvilket fører til nye terapeutiske strategier rettet mod epigenetiske ændringer, er dets involvering i intellektuel handicap (ID) mindre veldefineret med nogle bemærkelsesværdige undtagelser. Et eksempel er Rett syndrom (RTT), hvor en forstyrrelse af MECP2-protein forårsager en alvorlig neurologisk lidelse med træk ved autisme. Det blev for nylig vist, at MECP2 undertrykker genekspression ved at binde til methylerede CA-steder inden for lange gener, og at i neuroner, der mangler MECP2, mindsker ekspressionen af lange gener RTT-associerede cellulære underskud. Disse fund antyder, at mutationer i MECP2 kan forårsage neurologisk dysfunktion ved specifikt at forstyrre lang genekspression i hjernen .

fra i dag er der 14.719 publikationer citeret i Pubmed, hvoraf 4.867 er anmeldelser, til søgningen “Epigenetik”, mens kun 119, hvoraf 58 er anmeldelser, citeres for søgningen “epigenetik og intellektuel handicap.”Ingen af disse sidstnævnte artikler er mere end 10-årige, hvilket viser, at interessen for epigenetikens rolle i patogenesen af ID stadig er i sin barndom, men stigende takket være introduktionen af nye teknologier med høj kapacitet (NGS osv.), hvoraf nogle er specifikt beregnet til undersøgelse af epigenetiske ændringer (methylom, ChIP-on-chip osv.). I en betydelig procentdel af patienter med medfødte sygdomme er der ikke fundet løst årsagsmæssig DNA-mutation, hvilket antyder, at endnu andre mekanismer kunne spille vigtige roller i deres etiologi. Ændringer af det” native ” epigenetiske aftryk repræsenterer sandsynligvis en sådan mekanisme. Epigenetik, det vil sige arvelige ændringer overlejret på nukleotidsekvensen, har allerede vist sig at spille en nøglerolle i embryonal udvikling, KS-inaktivering og celledifferentiering hos pattedyr. Der er for eksempel voksende beviser for et bidrag fra epigenetik til hukommelsesdannelse og kognition , hvilket antyder en rolle i etiologien af mental svækkelse. Forstyrrelse af den epigenetiske profil på grund af direkte ændringer i specifikke genomiske regioner eller svigt i det epigenetiske maskineri på grund af funktionsfejl i en af dets komponenter er blevet påvist i kognitive derangements i en række neurologiske lidelser . Det er derfor fristende at spekulere i, at det kognitive underskud hos en betydelig procentdel af patienter med uforklarlig ID skyldes epigenetiske modifikationer. Desuden er en række lidelser i det epigenetiske maskineri Mendelske lidelser, hvor der er forstyrrelse af de forskellige komponenter i det epigenetiske maskineri (forfattere, viskelædere, læsere og ombyggere) og forventes således at have udbredte nedstrøms epigenetiske konsekvenser . I disse tilfælde ser neurologisk dysfunktion og især ID ud til at være en almindelig fænotype i forbindelse med andre træk, der er typiske for hver lidelse. Specificiteten af nogle af disse funktioner rejser spørgsmålet om, hvorvidt specifikke celletyper er særligt følsomme over for tabet af epigenetisk regulering. De fleste af disse lidelser viser doseringsfølsomhed, da tab af en enkelt allel synes at være tilstrækkelig til at forårsage de observerede fænotyper. Selvom den patogene sekvens i de fleste tilfælde er ukendt, er der flere eksempler, hvor forstyrret ekspression af nedstrøms målgener tegner sig for en væsentlig del af fænotypen. Interessant nok antyder i to af disse lidelser Rubinstein–Taybi og Kabuki syndrom den postnatale redning af markører for den neurologiske dysfunktion af histondeacetylaseinhibitorer, at den intellektuelle svækkelse i nogle tilfælde kan behandles .

vi vil fokusere vores opmærksomhed på skrøbeligt syndrom som en paradigmatisk tilstand, hvor epigenetiske mekanismer inducerer genhæmning, og hvor detaljeret viden om disse mekanismer kan føre til opdagelsen af molekylære mål for nye specifikke lægemidler.