triglycerider og HDL–kolesterol
aktuelle terapier, der sigter mod at reducere TG og øge HDL-kolesterolniveauer
Peroksisomproliferatoraktiveret receptor-kur-agonister
fibrater er blandt de ældste midler, der anvendes til behandling af patienter med lipidforstyrrelser, men selv efter mere end 5 årtiers brug er deres rolle i forebyggelse af CAD stadig omstridt.
aktivering af peroksisom–proliferatoraktiveret receptor (PPAR)-kur har adskillige effekter, der fører til en forbedring af dyslipidæmi. Disse omfatter induktion af lipid-import i cellen delvis ved induktion af lipoproteinlipase og undertrykkelse af apoC-III, som interfererer med clearance af TG-holdige lipoproteiner. Resultatet er en reduktion af TG-niveauer, stigning i HDL-kolesterolniveauer og reduktion af små tætte LDL-niveauer. Disse ændringer har en gunstig effekt på endotelfunktionen og hæmorrheologiske parametre. Fibrater øger også adiponectinniveauer og kan reducere forekomsten eller forsinke starten af diabetes hos patienter med nedsat fastende glukose.
imidlertid er data om virkningen af fibrater på markører for inflammation, celleadhæsion og iltning kontroversielle: i en undersøgelse reducerede fenofibrat ikke plasmaniveauerne af C-reaktivt protein, opløseligt intercellulært adhæsionsmolekyle-1 (sICAM) -1, vaskulær celleadhæsionsmolekyle-1 (sVCAM-1), matrice metalloproteinase-9 (MMP-9), sekretorisk phospholipase A2 (sPLA2) og iltet LDL (22), hvorimod i andre undersøgelser reducerede PPAR-Kerr-aktivering niveauerne af endothelin-1, vævsfaktor og vcam-1 (23) og cytokinfrigivelse (24).
i Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (DAIS) var fenofibratbehandling forbundet med mindre angiografisk progression af aterosklerotiske læsioner hos diabetespatienter uden kendt koronar sygdom. Denne effekt syntes at være medieret, i det mindste delvist, af ændringer i LDL-partikelstørrelse (25).
i Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial (VA-HIT), behandling med gemfibrosil hos mænd med CHD, et HDL-kolesterolniveau på 40 mg/dl (gennemsnit 32 mg/dl) og et TG-niveau på 300 mg/dl (gennemsnit 160 mg/dl) resulterede i en 22% reduktion i den relative risiko for ikke-dødelig myokardieinfarkt eller død af koronar årsager. Risikoen blev reduceret med 34% hos patienter med diabetes eller et højt fastende plasmainsulinniveau (26).
Post hoc-analyser fra andre undersøgelser har vist effekten af fibrater til forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos patienter med diabetes eller metabolisk dyslipidæmi. 71% lavere forekomst af CHD-hændelser i undergruppen af patienter fri for CHD ved baseline med LDL-kolesterol/HDL-kolesterolforholdet over 5 og TG-niveau >200 mg/dl (27). I BIP-undersøgelsen var det forbundet med en 31% relativ reduktion i risikoen for myokardieinfarkt hos patienter med det metaboliske syndrom (28), selvom det ikke havde nogen effekt på Al årsag og hjertedødelighed i hele studiepopulationen.
det største forsøg designet til at teste effektiviteten af fibrater til forebyggelse af sygelighed og dødelighed var Fenofibratintervention og Hændelsessænkning i Diabetes (felt) forsøg (29). I dette forsøg kunne fenofibrat ikke reducere risikoen for det primære resultat af koronarhændelser signifikant. Mulige forklaringer på dette fund inkluderer en højere end forventet hyppighed af patienter, der får statiner, en lavere end forventet stigning i HDL-kolesterolniveauer og ugunstige nonlipide virkninger, herunder stigninger i niveauerne af homocystein, kreatinin og hæmoglobin A1C (29). Effekten af fenofibrat på lipoproteinpartikelunderklasser syntes også noget ugunstig: mens der var en stigning i LDL-partikelstørrelse, blev HDL2 nedsat, og små tætte HDL3 steg uden effekt på apoA-i-niveauer.
bestræbelserne på at udvikle mere potente og selektive PPAR-Purpur-agonister har mødt sikkerhedsproblemer, herunder en stigning i LDL-kolesterol og kreatininniveauer.
da stort set alle diabetespatienter skal modtage statiner, og virkningerne af statiner og fibrater kan være komplementære, er kombinationen af statiner og fibrater af stor interesse. Kliniske studier med fibrat-statinkombinationer har vist overlegen lipidmodificerende effekt sammenlignet med statinmonoterapi til reduktion af TG, VLDL-kolesterol, ikke-HDL-kolesterol og LDL-kolesterolniveauer samt hæve HDL-kolesterolniveauer. En større effekt ved reduktion af små tætte LDL-niveauer såvel som markører for inflammation (C-reaktivt protein og lipoproteinassocieret phospholipase A2) (30) blev også fundet. Selvom der er sikkerhedsproblemer, blev der ikke rapporteret om tilfælde af rabdomyolyse hos omkring 1.000 patienter, der fik fenofibrat plus statin i feltundersøgelsen (29). Den lipidsænkende arm af Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) – undersøgelse, der involverer omkring 5.500 patienter med type 2-diabetes, sammenligner effekten af simvastatin plus fenofibrat med simvastatin alene på kardiovaskulær morbiditet og dødelighed (30). Data fra ACCORD forventes i 2009.
Niacin
Niacin monoterapi eller i kombination med andre midler var i klinisk brug i slutningen af 1970 ‘erne og 1980’ erne, men lipidsænkende behandlinger skiftede stort set til statiner. Nylige fejl i udviklingen af HDL-kolesterol-hævende lægemidler har genoplivet interessen for dette stof. Højdosis niacin (1-3 g) nedsætter VLDL, øger HDL og har en beskeden effekt på LDL. Blandt lipidmodificerende midler er niacin det mest potente middel, der i øjeblikket er tilgængeligt for at øge HDL-kolesterol, og det eneste, der reducerer lipoproteinkoncentrationer(a).
meget af VLDL-produktionen styres ved levering af fedtsyrer til leveren. Niacin menes at reducere cirkulerende fedtsyrer ved at hæmme frigivelsen af fedtsyrer i fedtvæv medieret af hormonfølsom lipase. Den underliggende mekanisme er ukendt, men nyere data tyder på, at en forældreløs g–proteinkoblet receptor kan være nikotinsyrereceptoren og formidle de antilipolytiske virkninger af dette vitamin.
i Koronarlægemiddelprojektet reducerede niacin dødeligheden blandt overlevende efter myokardieinfarkt, skønt dødeligheden i modsætning til den relativt hurtige virkning af statiner var næsten identisk i løbet af de første 68 måneders opfølgning og begyndte ikke at afvige før måned 72 (31). I HDL-Aterosklerosebehandlingsundersøgelsen (HATS) var kombinationen af niacin og simvastatin forbundet med regression af aterosklerose, vurderet ved koronar angiografi (32). Simvastatin-niacin-kombinationen var også forbundet med en 90% reduktion i det sammensatte slutpunkt for større kardiovaskulære hændelser (32). I arteriel biologi til undersøgelse af Behandlingseffekterne af reduktion af kolesterol-2 (ARBITER-2) undersøgelse, tilsætningen af niacin til statinbehandling bremsede progressionen af aterosklerose som vurderet ved intima-medietykkelse blandt individer med kendt CHD og moderat lavt HDL-kolesterol (33). Ud over de gavnlige virkninger på intima-medietykkelsesprogression blev der også bemærket en stor, skønt statistisk ubetydelig reduktion i tilbagevendende CHD-hændelser (33).
selvom der er bekymring for effekten af niacin på kontrollen af diabetes, viste de fleste undersøgelser, at niacinbehandling kun har en mindre effekt på glukoseniveauer hos diabetespatienter.
alle undersøgelser, der undersøgte virkningerne af niacin på sygelighed og dødelighed, var relativt små. To store kliniske resultatundersøgelser, behandling af HDL for at reducere forekomsten af vaskulære hændelser (HPS2-THRIVE) og Atherothrombosis-interventionen i metabolisk syndrom med lave HDL/høje triglycerider og indvirkning på globale sundhedsresultater (AIM-HIGH) undersøgelser er i gang og forventes at kaste mere lys over niacins rolle.
karrus-3 fedtsyrer
karrus-3 fedtsyrer har gavnlige virkninger ved sænkning af TG-niveauer, især i postprandial tilstand, herunder hos patienter med atherogen dyslipidæmi forbundet med det metaboliske syndrom og diabetes.
den mekanisme, gennem hvilken kr3-fedtsyrer udøver deres virkning, forstås ikke helt. De omdannes til en lang række bioaktive eicosanoider og fungerer som ligander for flere nukleare transkriptionsfaktorer og ændrer derved genekspression. Andre foreslåede gavnlige virkninger af Kurt – 3 fedtsyrer inkluderer virkninger på arytmi, blodpladeaggregering, betændelse, endotelfunktion og blodtryk.
en række små undersøgelser har undersøgt kombinationen af et statin og kurr-3 fedtsyrer som terapi hos patienter med blandet dyslipidæmi. I en undersøgelse reducerede tilsætningen af karrus-3 fedtsyrer til simvastatin signifikant TG -, VLDL-og ikke-HDL-kolesterolniveauer sammenlignet med simvastatin alene (34). Hos overvægtige insulinresistente mænd med dyslipidæmi, i overensstemmelse med det metaboliske syndrom, nedsatte kombinationen af karrus-3 fedtsyrer og atorvastatin VLDL-apoB-sekretion og øgede den fraktionerede kataboliske hastighed af VLDL-apoB og omdannelse af VLDL til LDL (35). I en anden undersøgelse øgede kombinationen af atorvastatin-kur-3-fedtsyrer HDL2-niveauer og korrigerede derved den funktionelle defekt i HDL-karakteristisk for det metaboliske syndrom (36).
dataene om klinisk effekt af kurr-3 fedtsyrer med hensyn til sygelighed og dødelighed er stadig kontroversielle. Tre store forsøg-Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivens nell ‘ Infartio miocardico (GISSI)-forebyggelse (GISSI-forebyggelse) (37), Japan EPA Lipid Intervention Study (JELIS) (38) og GISSI-heart failure (39)—har vist kliniske resultatfordele ved kosttilskud med karrus-3 fedtsyrer, men en nylig systematisk gennemgang viste ikke en klar effekt på total dødelighed eller kombinerede kardiovaskulære hændelser (40). Det skal dog bemærkes, at patienter i disse forsøg ikke var dyslipidemiske, og den anvendte dosis af karrus-3 fedtsyrer frembragte ingen signifikant ændring i niveauet af triglycerider eller HDL-kolesterol. ORIGIN-undersøgelsen (Resultatreduktion med en Initial Glarginintervention) søger at afgøre, om kar-3-syreethylestere reducerer kardiovaskulær død sammenlignet med placebo hos >12.000 patienter med dysglykæmi (41).