udnyttelse af tidlig HIV-diagnose og behandling i Thailand for at gennemføre HIV-kurforskning

i Thailand er der anslået 440.000 mennesker, der lever med HIV (PLVH) og 15.000 dør af AIDS-relaterede sygdomme årligt . På trods af at have den højeste forekomst af HIV i Asien, har Thailand fået berømmelse for en enorm effektiv implementering af HIV-forebyggelsesprogrammer, der reducerede antallet af årlige nye HIV-infektioner fra 115,000 i 1992 til 6400 i 2016 . Disse folkesundhedsinterventioner var mest succesrige med at mindske HIV-transmission blandt voksne i reproduktiv alder og mennesker, der injicerer medicin (pvid) .

på baggrund af denne succes har Thailand sat det ambitiøse mål om at stoppe AIDS inden 2030 . Som en del af strategien for at nå dette mål har landet til hensigt at øge HIV-testdækningen for nøglepopulationer, herunder mænd, der har køn med mænd (MSM), transpersoner, pvid og køn arbejdere. PLVH identificeret via denne udvidede screening vil straks blive henvist til antiretroviral terapi (ART) for at mindske HIV-transmission, forbedre kliniske resultater og opnå hurtig viral suppression. Siden 2014 har Thailand HIV-retningslinjerne anbefalet ART-initiering så hurtigt som muligt , uanset CD4-celletal, der forløber lignende anbefalinger fra Verdenssundhedsorganisationen (hvem) . De samme nationale retningslinjer anbefalede også præeksponeringsprofylakse (PrEP) som en del af kombinationspakker til hiv-uinficerede og med høj risiko for hiv-erhvervelse.

Thailand bevæger sig mod en konkret realisering af tidlig diagnose og behandling, som spiller en rolle ikke kun i forebyggelsen af videre overførsel af HIV, men også i minimering af HIV-reservoirets størrelse og bevarelse af immunfunktionen . Denne fremgang i håndteringen af HIV-infektion bekræfter Thailand som et nøgleland i udviklingen og implementeringen af potentielle strategier for at opnå en HIV-kur .

størrelse og effektivitet af HIV-screeningsprogrammer

for at diagnosticere HIV kort efter infektionen er erhvervet, skal screeningsprogrammer være tilgængelige for populationer med den højeste risiko for infektion. I Asien forekommer næsten 65% af de nye infektioner hos MSM, klienter hos kønarbejdere og andre seksuelle partnere i nøglepopulationer . Imidlertid, HIV-screeningsprogrammer blandt MSM er stadig knappe i Asien, og der er en lav grad af regelmæssig HIV-test . Ifølge nylige data fra Thailand var HIV-testdækning, defineret som modtagelse af en test i de sidste 12 måneder, kun 29% blandt MSM sammenlignet med 58% blandt kvindelige kønsarbejdere og 61% blandt pvid . Sammenlignet med data fra 2008 til 2009 forblev testdækningen stabil i pvid (59,7%) og var steget hos både MSM-og kønsarbejdere (henholdsvis 21,3% og 35,2%). Forebyggelsesprogrammer er mere omfattende og effektive i hovedstaden Bangkok end i resten af Thailand . Vedvarende hindringer for HIV-screening inkluderer folks manglende evne til selv at identificere eller indrømme HIV-risiko, HIV-relateret stigma, og bekymring over bivirkninger af ART .

Thailand har med succes afprøvet en række strategier for at øge adgangen til HIV-test for nøglepopulationer, herunder MSM. HIV-prævalensen i MSM er næsten ti gange højere end hos voksne i reproduktiv alder landsdækkende og er en svimlende 28,6% i Bangkok . Incitamenter til at motivere nøglepopulationer til at få adgang til HIV-test inkluderer levering af gratis test og hurtige resultater. Forsinkede testresultater har været forbundet med øget tab til opfølgning efter test . HIV hurtig diagnostisk test kan udføres af veluddannede lægudbydere med testnøjagtighed svarende til dem, der udføres af sundhedspersonale, hvilket er en implementeringsstrategi, der kan gøre screeningsprogrammer mere udbredte og forbedre HIV-testdækningen .

Lægudbydere, der selv kan være medlemmer af eller arbejde tæt sammen med nøglepopulationer, kan designe og levere sundhedsydelser, der er godt skræddersyet og lydhøre over for de specifikke behov hos nøglepopulationer med ikke-diskrimination og kvalitetsstandarder. I 2016 bidrog disse nøglepopulation udbydere under kplhs-modellen (key population-led health services) til 42% af al HIV-test og 35% af alle HIV-diagnoser, der blev stillet blandt MSM og transgender kvinder (TGV) i Thailand .

Mobile klinikker og peer-ledede HIV-testtjenester har vist sig at øge både adgangen til HIV-screening og HIV-viden, især blandt yngre deltagere . Ud over, fremskridt inden for teknologi såsom online HIV-testtjenester hjælper med både mængden og kvaliteten af HIV-screening for risiko MSM og TGV . Andre strategier til at tilskynde til optagelse af hiv-forebyggelsesinterventioner kan omfatte levering af hjælpetjenester såsom screening for andre seksuelt overførte infektioner , tilbyder selvtest som et supplement eller alternativ til klinikbaseret HIV-screening og garanterer adgang til kønsbekræftende hormonbehandling blandt TGV .

HIV PrEP-optagelse blandt nøglepopulationer

Thailand har inkluderet PrEP i sine nationale HIV-retningslinjer som en forebyggelsesmetode for mennesker med høj risiko for infektion siden 2014 . En række programmer har siden da gjort PrEP tilgængelig for nøglepopulationer, inklusive MSM, TGV, og enkeltpersoner i serodiscordante par. PrEP-30, der blev lanceret i Thai Røde Kors anonym klinik i December 2014, var den første tilgængelige PrEP-service i Thailand, der leverede ikke-subsidieret PrEP mod et gebyr på 30 THB ($1 USD) pr . I November 2016 lancerede det thailandske ministerium for Folkesundhed PrEP2START, et program til opbygning af folkesundhedskapacitet, der giver gratis PrEP til alle, der er i fare i otte provinser . Princess PrEP-programmet, støttet af Princess Soamsaali HIV Prevention fund ved det thailandske Røde Kors AIDS Research Center, var det første nøglepopulation-ledede PrEP-program for MSM, transseksuelle befolkninger, køn arbejdere, og mennesker, der bruger stoffer, leverer PrEP gennem otte samfundsbaserede klinikker i fire provinser . Ved udgangen af 2018 var der over 6000 mennesker i Thailand , der fik adgang til PrEP, og det thailandske nationale Sundhedssikkerhedskontor meddelte, at PrEP ville blive stillet til rådighed via det nationale sundhedsforsikringssystem allerede i slutningen af 2019 .

faldende tid fra diagnose til Art-initiering

når HIV-infektion opstår, integreres proviralt HIV-DNA hurtigt i hvilende og hukommelse CD4-celler, hvor det forbliver transkriptionelt lydløst . Dette latente reservoir repræsenterer den største barriere for HIV-kur. Start af ART under akut HIV-infektion (AHI) reducerer HIV-reservoiret væsentligt sammenlignet med ART-initiering under kronisk HIV-infektion . En undersøgelse udført i Pattaya og Bangkok viste, at Art-initiering inden for 5 dage efter HIV-infektion øgede sandsynligheden for ikke at have noget påviseligt HIV-DNA i CD4-celler i Central hukommelse . Derfor kan forkortelse af tiden mellem diagnose og ART-initiering lette HIV-kur, når den kombineres med andre nye interventioner.

test-and-treat-metoden kombinerer periodisk HIV-test og øjeblikkelig Art-initiering. Risikopopulationer screenet inden for denne interventionsstrategi er motiverede til at indlede ART så hurtigt som muligt og derved opnå en forventet levealder svarende til HIV-uinficerede mennesker . I 2012 blev 810 Thailandske MSM og TGV indskrevet i en test-and-treat-undersøgelse i Bangkok, Ubon Ratchathani, Lampang og Mahasarakam, der nyligt diagnosticerede 134 (16,5%) PLVH . Øjeblikkelig Art-initiering blev anbefalet til alle deltagere diagnosticeret med HIV, og acceptgraden var 83% .

mellem 2015 og 2016 blev der udført en anden test-and-treat-undersøgelse på fem hospitaler, der tjente MSM og TGV i fire Thailandske provinser . Mange deltagere modtog HIV-test for første gang, afslører, at en tidligere uopnået nøglepopulation blev screenet . Blandt dem med hændende HIV-infektion initierede 86,1% ART og 58,6% af ART-initiativtagerne gjorde det inden for 2 uger efter diagnosen . Selvom kunstoptagelse i dette program var højere , end der var rapporteret fra andre områder i Thailand, faldt det stadig under UNAIDS 90-90-90-målet.

på Thai Røde Kors AIDS Research Center (TRCARC) i Bangkok tilbyder læger samme dag ART til deltagere, der opfylder kvalifikationskriterier, såsom udelukkelse af aktiv tuberkulose, kryptokokmeningitis og andre opportunistiske infektioner. Samme dag ART blev accepteret og initieret af 89,5% af 3443 personer med nydiagnosticeret HIV mellem juli 2017 og April 2019 . Succeser med implementering af test-and-treat-programmer i Thailands store Byer skal emuleres i andre dele af landet for fuldt ud at realisere potentialet i denne HIV-forebyggelsesstrategi.

diagnose og behandling under akut HIV-infektion

AHI defineres som de første par uger efter HIV-transmission, før HIV-antistofresponsen er fuldt udviklet. AHI kan diagnosticeres ved tilstedeværelsen af HIV RNA i blodet i fravær af HIV-antistoffer eller ved påvisning af HIV-antistoffer ved følsomme tredje eller fjerde generation antistoftest, mens mindre følsomme anden generation antistoftest og vestlig blot forbliver ikke-reaktive eller ubestemte . Brugen af nyere generation af HIV-testsæt, der registrerer både HIV-antigener og antistoffer, har øget følsomheden for at detektere de tidligste faser af HIV-infektion . I en undersøgelse i Thailand øgede tilsætning af nukleinsyretest til en hiv-screeningsalgoritme baseret på 4 .generations immunoassay antallet af ahi-diagnoser fra 12 til 17 pr. 10.000 testede prøver.

siden 2009 har den anonyme klinik på TRCARC screenet for AHI hos over 300.000 mennesker, der præsenterer for frivillig HIV-test, og over 600 har tilmeldt sig øjeblikkelig ART og langsgående opfølgning i rv254/SEARCH010-kohorten (NCT00796146). Medianvarigheden siden estimeret HIV-eksponering var 19 (interval: 3-61) dage, og 99% initierede ART inden for 1 uge efter ahi-diagnosen .

Art-initiering under AHI har vist sig at begrænse størrelsen på HIV-reservoiret og bevare immunfunktionen . Undersøgelser udført i rv254 / SEARCH010-kohorten har fremhævet andre fordele ved tidlig behandling, såsom potentialet til at forhindre eller begrænse tarmbetændelse og neurologisk svækkelse .

Viral suppression satser på ART

plvh, der er viralt undertrykt på ART-oplevelse forbedrede kliniske resultater sammenlignet med viremiske individer og kan ikke overføre HIV. Af disse grunde er opnåelse af viral undertrykkelse en hjørnesten i HIV-behandling og den tredje “90” i UNAIDS 90-90-90 mål for at afslutte AIDS. Hoenigl et al. viste, at viral suppression var hurtig efter tidlig ART-initiering i enten AHI eller kronisk HIV-infektion, hvor mediantid til uopdagelig viræmi var 12 uger (interkvartilt interval, IKR: 4-24 uger) i hver gruppe . Hos TRCARC var PLVH, der startede ART på dagen for HIV-diagnose, 2,2 gange mere tilbøjelige til at blive viralt undertrykt sammenlignet med PLVH, der startede ART senere efter diagnosen . I rv254 / SEARCH010-kohorten nåede deltagere, der startede ART under Fiebig-fase i, viral undertrykkelse i en median på 8 uger: 4-12), mens alle andre Fiebig-stadier opnåede viral suppression i en median på 12 uger (IKR: 8-16), hvilket viste en statistisk signifikant forskel i tid til viral suppression, der favoriserede tidligere ART-initiering, selv inden for indstillingen af akut infektion . Da HIV er en kronisk sygdom, skal viral undertrykkelse opretholdes livslang, hvilket for de fleste PLV betyder at tage daglig medicin med streng overholdelse i årtier. Når ART startes under kronisk HIV-infektion, er virologiske svigtfrekvenser rapporteret at være 10-20% efter 24 uger . Virologisk svigt er mindre almindelig hos personer, der indleder ART under AHI, observeret hos kun 1,1% af 264 Thailandske PLV efter 24 uger .

mellem juli 2017 og April 2019 på TRCARC i Bangkok 89,8% af HIV-inficerede personer på ART, der modtog viral belastningstest, blev viralt undertrykt .

disse resultater fremhæver succeser med at opnå viral undertrykkelse i Thailand, når HIV er blevet diagnosticeret, men der er plads til at forbedre. I Thailand viste nylige data, at mere end 95% af PLVH kendte deres status, 72% var på ART og 62% blev viralt undertrykt . Vellykkede programmer til fremme af HIV-test og tidligere art-initiering skal skaleres op landsdækkende for at nå UNAIDS 90-90-90-målene.

HIV-kur i Thailand

den igangværende rv254/SEARCH010-kohorte i Bangkok har vist sig at være frugtbar grund til udvikling og implementering af HIV-remissionsforsøg, der udnytter bevis for, at den lavere reservoirstørrelse og bevarede immunfunktion hos personer, der starter ART under akut infektion, kan lette viral kontrol i fravær af ART. Undersøgelsen har vist, at udførelse af observations-og interventionsforskning i perioden omkring akut HIV-infektion er sikker, gennemførlig, og acceptabelt for deltagerpopulationer . Dette inkluderer forskning, der involverer invasive procedurer såsom lændepunktur og lymfeknudebiopsi . Til dato er fire kliniske forsøg med hiv-remission afsluttet ved hjælp af kohorten som en kildepopulation (tabel 1 og 2).

RV411 var en undersøgelse af analytisk behandlingsafbrydelse (ATI) hos 8 deltagere, der startede ART i den tidligste fase af ahi (Fiebig i) og blev behandlet i en median på 2,8 år. Efter ATI oplevede alle deltagere viral rebound over 20 kopier/mL ved en median på 26 (interval 13-48) dage. Denne enkeltarmsundersøgelse viste, at meget tidlig ART alene ikke var tilstrækkelig til at kontrollere eller udrydde HIV .

RV397 var et randomiseret, placebokontrolleret klinisk forsøg, der evaluerede sikkerheden og effekten af et bredt neutraliserende humant monoklonalt antistof (VRC01) målrettet mod HIV CD4-bindingsstedet hos 18 voksne, der initierede ART under AHI . Deltagerne blev nøje overvåget og genstartet ART, når plasma HIV RNA var over 1000 kopier/mL på to separate målinger. VRC01 forsinkede beskedent tiden til viral rebound, som forekom med en median på 14 dage efter ATI i placebogruppen og 26 dage efter ATI i VRC01-gruppen (p = 0,051). En vrc01-modtager opretholdt ikke-detekterbart perifert HIV-RNA gennem uge 42. Denne randomiserede undersøgelse viste, at vrc01 monoterapi var utilstrækkelig til at opretholde viral undertrykkelse hos de fleste individer, selv i denne omhyggeligt udvalgte population .

i en test af “kick and kill”-strategien blev 15 akut behandlede deltagere randomiseret til at modtage enten ART alene eller i kombination med vorinostat (et latenstidsreverseringsmiddel), maraviroc (en indgangsinhibitor) og hydroksychlorokin (en immunmodulator) . I uge 10 blev alle lægemidler stoppet, og ATI blev påbegyndt. Tid til viral rebound > 1000 kopier/mL, som forekom med en median på 22 dage, adskilte sig ikke signifikant mellem interventions-og placebo-armene. Ingen ændringer blev observeret både i total HIV-DNA i perifere blodmononukleære celler (Pbmc ‘ er), i T-celle og opløselige immunaktiveringsmarkører. Desuden forudsagde ART-varighed, total HIV-DNA i Pbmc ‘ er, enkeltkopi HIV RNA og CD4/CD8-forhold ikke tid til viral belastning.

RV405 var en randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse af en terapeutisk vaccine ved anvendelse af en Adenovirus type 26 vektor prime og modificeret vaccinia Ankara boost-kombination med mosaikindsatser hos HIV-inficerede voksne, der initierede ART under ahi. I alt 26 deltagere blev inkluderet i den aktive vaccine (n = 17) og placebo (n = 9) arme. Som i alle ATI-undersøgelser blev deltagerne overvåget ofte, og ART blev genoptaget, når viral rebound blev påvist . Undersøgelsen viste, at vaccineregimet var sikkert, veltolereret og inducerede et robust immunologisk respons; men at det kun resulterede i en lille forsinkelse i tiden til viral rebound efter ATI. Fremtidige forsøg kan undersøge terapeutiske vaccinregimer med tilsætning af immunmodulatorer og forskellige immunogener.