Novoseven
CLINICAL PHARMACOLOGY
Pharmacodynamics
NovoSeven (coagulation factor viia (recombinant)) is recombinant Factor VIIa and, when complexed with tissue factor can activate coagulation Factor X to Factor Xa, as well as coagulation Factor IX to Factor IXa. A Xa faktor más tényezőkkel komplexben a protrombint trombinná alakítja, ami hemosztatikus dugó kialakulásához vezet a fibrinogén fibrinné történő átalakításával, ezáltal helyi hemosztázist indukálva. Ez a folyamat az aktivált vérlemezkék felületén is előfordulhat.
a NovoSeven (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) véralvadásra gyakorolt hatását hemofíliában vagy anélkül szenvedő betegeknél különböző modellrendszerekben értékelték. A szöveti faktor által kezdeményezett véralvadás in vitro modelljében (a ábra) 2, a NovoSeven (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) hozzáadása mind a normál, mind a hemofília a vérben növelte a trombinképződés sebességét és szintjét, a NovoSeven (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) koncentrációk mellett mutatott hatás 10 nM-nél alacsonyabb. Ebben a modellben a friss emberi vért kukorica tripszin inhibitorral (CTI) kezelték a véralvadás érintkezési útjának blokkolására. Szöveti faktort (TF) adtak a véralvadás megindításához NovoSeven (rekombináns VIIa véralvadási faktor) jelenlétében és hiányában mindkét típusú vér esetében.
egy külön modellben és a korábbi jelentéseknek3 megfelelően a hemofília plazmában a NovoSeven (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) növekvő dózisai a trombinképződés dózisfüggő növekedését mutatják (B ábra). Ebben a modellben a vérlemezkékben gazdag normál és hemofíliás plazmát autológ plazmával 200 000 vérlemezkére/6L-re állítottuk be. A véralvadást szöveti faktor és CaCl2 hozzáadásával indították el. A trombinképződést trombin szubsztrát jelenlétében és az rFVIIa különböző hozzáadott koncentrációiban mértük.
A. ábra
B. ábra
a normál és a hemofília a vérlemezkékben gazdag plazma TF által kezdeményezett véralvadása rFVIIa jelenlétében.
farmakokinetika
hemofília A vagy B
veleszületett VII-es faktor hiány
a normál VII-es faktor plazmakoncentrációja 0. 5 db / mL. A VII-es faktor szintje 15-25% (0,075-0.125 USD/mL) általában elegendő a normális hemosztázis eléréséhez. 5 egy 70 kg-os fvii-hiányban szenvedő egyénnek (körülbelül 3000 mL plazma térfogat) tehát 3, 2-5, 4 USD/kg NovoSeven – re (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) lenne szüksége a hemosztázis biztosításához, feltételezve a 100% – os gyógyulást. Mivel a NovoSeven (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) átlagos plazmabeváltozása 20% a FVII-hiányos betegeknél, a NovoSeven (rekombináns VIIa véralvadási faktor) dózistartománya 16-27 ~ g/kg ahhoz, hogy elegendő fvii plazmaszintet érjen el a hemosztázishoz.
klinikai vizsgálatok
nem végeztek közvetlen összehasonlítást más véralvadási termékekkel, ezért az összehasonlító biztonságosságra vagy hatásosságra vonatkozóan nem lehet következtetéseket levonni.
A vagy B hemofília A VIII-as vagy IX-es faktor Inhibitoraival
nyílt protokoll alkalmazása
a NovoSeven-t (rekombináns VIIa véralvadási faktor) kapó betegek legnagyobb száma a termékfejlesztés vizsgálati szakaszában egy nyílt protokollos vizsgálatban (a vizsgálat) 6,7,8 volt, amely 1988-ban, röviddel a farmakokinetikai vizsgálat befejezése után kezdte meg a bevonást. Ezek közé a betegek közé tartoztak az A vagy B típusú hemofíliában szenvedő (inhibitorokkal vagy anélkül), a VIII-as vagy IX-es faktor szerzett inhibitoraival rendelkező személyek, valamint néhány FVII-hiányos beteg. A klinikai helyzetek változatosak voltak, beleértve az izom – /ízületi vérzéseket, a mucocutan vérzéseket, a sebészeti profilaxist, az intracerebrális vérzéseket és az egyéb kialakuló helyzeteket. Az adagolási ütemtervet a Novo Nordisk javasolta, de ezekre a nyomozó lehetősége volt. A klinikai eredményekről nem számoltak be standardizált módon. Ezért az a vizsgálat klinikai adatai problematikusak a termék biztonságosságának és hatásosságának statisztikai módszerekkel történő értékelése szempontjából.
adagolási vizsgálat
egy kettős-vak, randomizált összehasonlító vizsgálatot (B vizsgálat)9 a NovoSeven két dózisszintjét (rekombináns VIIa véralvadási faktor) az ízületi, izom-és mucocutan vérzések kezelésében végezték inhibitorokkal vagy anélkül kezelt, hemofíliás A és B betegeknél. A betegek azonnal megkapták a NovoSeven-t (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)), amint a kezelési központokban értékelni tudták őket (4-18 órával a vérzés észlelése után). Harmincöt beteget kezeltek a 35 ~ g / ttkg-os dózissal (59 ízületi, 15 izom-és 5 mucocutan vérzéses epizód) és 43 beteget a 70 ~ ~ g/ttkg-os dózissal (85 izületi és 14 izomvérzési epizód). Az adagolást 2, 5 órás időközönként meg kellett ismételni, de néhány betegnél legfeljebb négy óra volt. A hatásosságot 12 6 óra múlva, vagy a kezelés végén értékelték, attól függően, hogy melyik következett be előbb. A vizsgáló szubjektív értékelése alapján a megfelelő hatásossági arányok a 35 és 70 év közötti csoportban a következők voltak: kiváló 59% és 60%, hatásos 12% és 11%, és részben hatásos 17% és 20%. A hemosztázis eléréséhez szükséges injekciók átlagos száma 2,8, illetve 3,2 volt a 35, illetve 70 6G/ttkg csoportban.
a 35, a 70, a NovoSeven-rel nem összefüggőnek tekintett súlyos nemkívánatos eseményeket (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) a 35, míg a három beteg a 70, a három beteg esetében tapasztalt . Két nem kapcsolódó haláleset történt; az egyik beteg AIDS-ben halt meg,a másik koponyaűri vérzés a trauma következtében.
sebészeti vizsgálatok
két klinikai vizsgálatot (C és D vizsgálatok) végeztek az rfviia alkalmazásának biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a vagy B hemofíliában szenvedő betegeknél.
a C vizsgálat randomizált, kettős-vak, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt (29 beteg hemofília A vagy B és inhibitorok vagy szerzett inhibitorok FVIII/FIX, nagyobb vagy kisebb sebészeti beavatkozásokon átesett). 10 beteg kapott bolus intravénás rFVIIa-t (vagy 35 ~ g/kg, N=15; vagy 90 ~ g/kg, N=14) a műtét előtt, műtéten belül, szükség szerint, majd 2 óránként a következő 48 órában a seb bezárásával kezdődően. További adagokat adtak be 2-6 óránként, további 3 napig a hemosztázis fenntartása érdekében. Legfeljebb 5 napos kettős-vak kezelés után a kezelést szükség esetén nyílt elrendezésű módon lehet folytatni (90 6G/kg rFVIIa 2-6 óránként). A hatásosságot az intraoperatív időszakban és a műtét utáni időszakban értékelték a sebzárás időpontjától (0.óra) az 5. napig.
amikor az egyes időpontokban végzett hatásossági értékeléseket egy utolsó értéken továbbított megközelítéssel táblázatba foglalták (azokat a betegeket, akik a vizsgálatot Korán befejezték, és hatékony hemosztázist értek el, “hatékonynak”, és azokat, akik a kezelés sikertelensége vagy nemkívánatos események miatt abbahagyták, az ezt követő minden időpontban “hatástalannak”tekintették), az 5 napos kettős-vak kezelési időszak végén elért eredményeket az alábbi táblázat foglalta össze. Huszonhárom beteg sikeresen befejezte a teljes vizsgálatot (beleértve a nyílt elrendezésű időszakot az 5 napos kettős vak periódus után) kielégítő hemosztázissal.
C Vizsgálat: A hatásosság dózisának összehasonlítása nagyobb és kisebb műtéteknél -az utolsó érték átvitele*
| a hatásos (E)/hatástalan (I) válaszok száma az egyes dóziscsoportokban | |||||||||||
| nagyobb műtét | kisebb műtét | ||||||||||
| 35 6G/kg (n= 5) |
90 6G/kg (n= 6) |
35 6G/kg (n =10) |
90 6288 > (n= 8) | összesen (n =29) |
|||||||
| E | I | E | I | E | I | E | I E | I | |||
| Intraoperatív | 5 | 0 | 6 | 0 | 10 | 0 | 7 | 1 | 28 | 1 | |
| Műtét Után | |||||||||||
| Óra | 0 | 5 | 0 | 6 | 0 | 8 | 2 | 6 | 2 | 25 | 4 |
| 8 | 4 | 1 | 5 | 1 | 9 | 1 | 7 | 1 | 25 | 4 | |
| 24 | 4 | 1 | 6 | 0 | 9 | 1 | 6 | 2 | 25 | 4 | |
| 48 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| nap | 3 | 2 | 3 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 |
| 4 | 3 | 2 | 6 | 0 | 8 | 2 | 8 | 0 | 25 | 4 | |
| 5 | 3 | 2 | 5 | 1 | 8 | 2 | 8 | 0 | 24 | 5 | |
| *azokat a betegeket, akik korán befejezték a vizsgálatot, és hatékony hemosztázist értek el, a következő időpontokban hatékonynak tekintették, és azokat a betegeket, akik a kezelés sikertelensége vagy nemkívánatos események miatt abbahagyták a későbbi időpontokban hatástalan. Csak a hatékony minősítéseket számolták sikeres hemosztázisnak (a “részben hatékony” minősítéseket nem számolták). Tíz beteg fejezte be a vizsgálatot az 5. napra, mert a vérzésük megszűnt, és kiengedték őket a kórházból. Három beteg nem hatékony terápia miatt esett ki a vizsgálatból, 1 beteg pedig nemkívánatos esemény miatt hagyta el a vizsgálatot. | |||||||||||
E: azon betegek száma, akiknél az rFVIIa-kezelés hatékony volt; I: azon betegek száma, akiknél az rFVIIa-kezelés hatástalan volt
C vizsgálat: Adagolás sebészeti kategória szerint
a műtét előtt 90 db/Kg rFVIIa bolus adagot adtak mind a bolus, mind a folyamatos infúziós csoportoknak. A bólus injekciós csoport ezután 90-et kapott 6G/kg rFVIIa intravénás bolus injekcióval 2 óránként az eljárás során, majd az első 5 napban, majd 4 óránként a 6. naptól a 10.napig. A folyamatos infúziós csoport 50 6G/kg/h rFVIIa-t kapott i. v. folyamatos infúzióval az első 5 napban, és 25 kg/kg/h infúzióval a 6.naptól a 10. napig. Mindkét rFVIIa-val kezelt csoport esetében két bolus mentési dózis 90 db / kg volt megengedett bármely 24 órás időszak alatt.
a bólusinjekcióval (90 6G/kg) és a folyamatos infúzióval (50 g/kg/óra) kezelt csoportok hasonló hatékonyságot mutattak a hemosztázis elérésében és fenntartásában a nagyobb műtéteknél a sebzárástól a 10.napig. A hemosztázis kezelésének globális értékeléséhez a hemosztázis elérésének és fenntartásának általános sikere érdekében a vizsgálati időszak végén a kezelést 9 betegnél (75%), 3 betegnél (25%) hatástalannak értékelték mindkét kezelési csoportban.
amikor az egyes időpontokban végzett hatásossági értékeléseket egy utolsó értéken továbbított megközelítéssel táblázatba foglalták (azokat a betegeket, akik korán befejezték a vizsgálatot, és hatékony hemosztázist értek el, minden időpontban “hatékonynak”, és azokat, akik a kezelés sikertelensége miatt abbahagyták, az ezt követő minden időpontban “hatástalannak” tekintették), az eredményeket az alábbi táblázat foglalta össze.
D vizsgálat: a Bolus adagolás hatásossága vs. Folyamatos infúzió nagy műtét során – az utolsó érték továbbhaladva*
| a hatásos (E)/hatástalan (I) válaszok száma az egyes dóziscsoportokban |
|||||
| bólus injekció (rFVIIa 90 Kb/kg) n = 12 |
folyamatos infúzió (rFVIIa 50 Kb / kg / óra) n =12 |
||||
| E | I | E | I | ||
| műtét után | |||||
| óra | 0 | 12 | 0 | 12 | 0 |
| 8 | 12 | 0 | 11 | 1 | |
| 24 | 12 | 0 | 10 | 2 | |
| 48 | 10 | 2 | 11 | 1 | |
| 72 | 9 | 3 | 11 | 1 | |
| nap | 4 | 11 | 1 | 10 | 2 |
| 5 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 6 | 11 | 1 | 10 | 2 | |
| 7 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 8 | 10 | 2 | 10 | 2 | |
| 9 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| 10 | 9 | 3 | 10 | 2 | |
| *azok a betegek, akik korán befejezték a vizsgálatot, miután elérték a hemosztázist, a későbbiekben hatékonynak számítottak azok a betegek, akik a kezelés sikertelensége miatt abbahagyták a kezelést, a következő időpontokban hatástalannak számítottak. Nyolc beteg fejezte be a vizsgálatot korán, mert a vérzés megszűnt, és kiengedték őket a kórházból. Négy beteg nem hatékony terápia miatt esett ki a vizsgálatból, 1 beteg pedig egy nemkívánatos eseményként leírt hemarthrosis miatt hagyta el a vizsgálatot. | |||||
E: azon betegek száma, akiknél az rFVIIa-kezelés hatékony volt; I: azon betegek száma, akiknél az rFVIIa-kezelés hatástalan volt
D vizsgálat: Adagolás kezelési csoportonként
veleszületett VII-es faktor hiány
a szakirodalomban és belső forrásokból 70, VII-es faktor hiányban szenvedő, NovoSeven-nel (rekombináns VIIa véralvadási faktor) kezelt betegre vonatkozóan gyűjtöttek adatokat 124 vérzéses epizód, műtét vagy profilaxis során. E betegek közül harminckettőt vontak be a Novo Nordisk által végzett sürgősségi és engedélyezés előtti vizsgálatokba (43 nem sebészeti vérzéses epizód, 26 műtét); 35-et jelentettek a publikált szakirodalomban (20 műtét, 10 nem műtéti vérzéses epizód, 4 császármetszéses vagy hüvelyi szülés, 10 hosszú távú profilaxis és 1 igény szerinti terápia); és 3 a Hemophilia és Thrombosis Research Society által vezetett nyilvántartásból származott (9 vérzéses epizód, 1 műtét). Az adagolás 6-98 kg/kg között mozgott 2-12 óránként (kivéve a profilaxist, ahol a dózisokat napi 2 alkalommal, heti 2 alkalommal adták be). A betegeket átlagosan 1-10 adaggal kezelték. A kezelés az epizódok 93% – ában volt hatékony (a vérzés elállt, vagy a kezelést az orvos hatékonynak értékelte) (90% a kísérleti betegeknél, 98% a publikált betegeknél, 90% a htrs regiszter betegeknél).
szerzett hemofília
az adatokat a Novo Nordisk és a Hemophila and Thrombosis Research Society (HTRS) registry által végzett könyörületes felhasználási program négy vizsgálatából gyűjtötték össze. Összesen 70 szerzett hemofíliában szenvedő beteget kezeltek NovoSeven – nel (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) 113 vérzéses epizód, műtét vagy traumás sérülés esetén. Ezek közül hatvanegy beteg 100 vérzéses epizóddal (68 nem sebészeti és 32 sebészeti vérzéses epizód), 9 beteg pedig a HTRS nyilvántartásból származott, 13 vérzéses epizóddal (8 nem sebészeti, 3 sebészeti és 2 Epizód egyéb besorolású). Egyéb vérzéscsillapító szerek egyidejű alkalmazása a 29/70 (41%); 13 (19%) egynél több hemosztatikus szert kapott. A leggyakrabban alkalmazott vérzéscsillapító szerek az antifibrinolitikumok, a VIII-as faktor és az aktivált protrombin komplex koncentrátumok voltak.
a könyörületes Felhasználási programokat és a HTRS nyilvántartást nem úgy tervezték, hogy kiválasszák az adagokat, vagy összehasonlítsák az első vonalbeli hatékonyságot vagy a hatékonyságot, ha más hemosztatikus szerek sikertelensége után alkalmazzák (mentési kezelés). A 70-90g/kg közötti dózisokban nem figyeltek meg dózisreakciót.
hatásosság Dóziscsoportonként, a < 61 és > 90 ~ g / kg közötti dózisokat kapó betegeknél rFVIIa, engedélyezés előtti kezelési programok és HTRS Registry
2. Butenas, S., et al. : A VIIa faktor-függő koaguláció mechanizmusa hemofília vérben, vér 2002; 99: 923-930. Ábra egy szerzői jogi amerikai hematológiai Társaság, engedéllyel használható.
3. Allen, G. A., et al. : A X-es faktor szintjének hatása a trombinképződésre és az aktivált VII-es faktor prokoaguláns hatása a koaguláció, a véralvadás és a fibrinolízis sejtalapú modelljében 2000; 11 (suppl 1): 3-7.
5. Bauer, K. A.: A VII-es faktor hiányának kezelése rekombináns VIIa faktorral, Haemostasis 1996; 26 (1.kiegészítés):155-158.
6. Lusher, J., et al. : Rekombináns VIIa faktorral, véralvadással és Fibrinolízissel kapcsolatos klinikai tapasztalatok 1998; 9: 119-128.
7. Bech, M. R.: rekombináns VIIa faktor ízületi és Izomvérzési epizódokban, Haemostasis 1996; 26 (1.kiegészítés): 135-138.
9. Lusher, J. M., et al. : A rekombináns VIIa faktor két dózisszintjének randomizált, kettős-vak összehasonlítása ízületi, izom-és mucocutan vérzések kezelésében hemofíliás A és B betegeknél, inhibitorral vagy anélkül, hemofília 1998; 4: 790-798.
10. Shapiro A. D., et al: Prospektív, randomizált vizsgálat két adag rFVIIa – val (NovoSeven (VIIa véralvadási faktor (rekombináns)) ) hemofíliás betegeken, műtéten, Trombózison és Haemostasison átesett inhibitorokkal 1998; 80: 773-778.