Tumore a cellule ovariche scarsamente differenziate di Sertoli-Leydig in una donna single di 16 anni: un case report e una revisione della letteratura
Una radiografia del torace (radiografia) non ha mostrato alcuna evidenza di noduli polmonari. Gli ultrasuoni (US) hanno mostrato ascite intraperitoneale e massa estremamente enorme ben vascolarizzata con componenti cistici e solidi, per lo più derivanti dall’ovaio sinistro. Una tomografia computerizzata (CT) potenziata dal contrasto del torace, dell’addome e del bacino nella fase venosa portale con contrasto rettale ha mostrato un’enorme lesione intraperitoneale, complessa, cistica e multiloculare, che si estendeva dal bacino fino alla metà dell’addome appena sopra l’ombelico, misurando collettivamente 13,5 × 23,3 × 21,5 cm. La fonte della lesione era più probabile che fosse l’ovaia sinistra che probabilmente era rotta e trapelata nella lesione cistica sopra menzionata. Inoltre, è stata identificata una grande ascite. Non sono state notate linfoadenopatie significative nell’addome e nella pelvi (Figura 1). In considerazione di un possibile processo neoplastico che coinvolge l’ovaio sinistro con manifestazioni in eccesso di androgeni (cioè, neoplasia ovarica virilizzante), il paziente è stato sottoposto a laparotomia.
Una tomografia computerizzata (CT) potenziata dal contrasto del torace, dell’addome e del bacino nella fase venosa portale con contrasto rettale ha mostrato un’enorme lesione intraperitoneale, complessa, cistica e multiloculare, che si estendeva dal bacino fino al midaddomen appena sopra l’ombelico, misurando collettivamente 13,5 × 23,3 × 21,5 cm. La fonte della lesione era più probabile che fosse l’ovaia sinistra che probabilmente era rotta e trapelata nella lesione cistica sopra menzionata. Inoltre, è stata identificata una grande ascite. Non sono state notate linfoadenopatie significative nell’addome e nella pelvi.
Durante la laparotomia, la biopsia della sezione congelata dalla massa ovarica sinistra era coerente con un tumore a cellule di Sertoli-Leydig scarsamente differenziato. Successivamente, il paziente è stato sottoposto a salpingooforectomia unilaterale sinistra, omentectomia e appendicectomia. I campioni resecati sono stati inviati per la valutazione istopatologica. L’esame macroscopico e microscopico dell’omento, dell’appendice e della tuba di Falloppio sinistra non ha rivelato alcuna patologia significativa e sono risultati negativi per la neoplasia.
Macroscopicamente, la massa ovarica pesava 1945 g e misurava 24 × 21 × 7 cm. La massa era ben circoscritta e aveva una superficie esterna nodulare biancastra. Una rottura della capsula ovarica è stata notata per una distanza di 5,5 cm. La superficie di taglio mostrava noduli multipli separati da setti fibrosi. Alcuni dei noduli erano necrotici e altri avevano aspetto nodulare giallo-marrone (Figura 2).
Esame macroscopico della massa ovarica sinistra. La massa pesava 1945 g e misurava 24 × 21 × 7 cm. La massa era ben circoscritta e aveva una superficie esterna nodulare biancastra. Una rottura della capsula ovarica è stata notata per una distanza di 5,5 cm. La superficie di taglio mostrava noduli multipli separati da setti fibrosi. Alcuni dei noduli erano necrotici e altri avevano aspetto nodulare giallo-marrone.
Microscopicamente, la massa tumorale ovarica era composta da cellule di Sertoli immature, scarsamente differenziate, a forma di fuso che formavano corde e tubuli mal definiti(Figura 3 (a)). Le cellule neoplastiche di Sertoli hanno mostrato atipia nucleare e alto indice mitotico(Figura 3 (b)). È stata identificata un’area focale mixoide contenente cellule a forma di fuso (Figura 3(c)). Le cellule di Leydig poco frequenti con citoplasma eosinofilo sono state identificate focalmente (Figura 3 (d)).
Immunoistochimicamente, le cellule neoplastiche si sono colorate positive per calretinina, inibina, CD56, WT-1 e CK 8/18 (Figure 4(a)-4(e). Al contrario, le cellule neoplastiche colorate negative per EM, PLAP, cromogranina A e sinaptofisina. Sulla base dei risultati clinici, istopatologici e immunoistochimici, è stata stabilita una diagnosi di tumore ovarico a cellule di Sertoli-Leydig scarsamente differenziato (SLCT).
In considerazione della SLCT ovarica scarsamente differenziata, il paziente è stato preso in considerazione per un regime chemioterapico adiuvante a base di bleomicina, etoposide e cisplatino (BEP). Un follow-up postoperatorio di 3 mesi non ha mostrato alcuna evidenza di recidiva.
3. Discussione
Il tumore a cellule di Sertoli-Leydig (SLCT) dell’ovaio è una neoplasia estremamente insolita che appartiene a un gruppo di tumori cordone-stromali sessuali dell’ovaio e rappresenta meno dello 0,5% di tutte le neoplasie ovariche primarie . È caratterizzato da proliferazione incontrollata di strutture testicolari naturali (cellule di Sertoli e Leydig) di vari gradi di differenziazione nell’ovaio. Le cellule neoplastiche di Sertoli e Leydig presentano vari gradi di differenziazione (grading) che includono ben differenziati, moderatamente differenziati, scarsamente differenziati e con elementi eterologhi .
Gli SLCT possono interessare qualsiasi fascia di età compresa tra 2 e 75 anni. Tuttavia, il 75% degli SLCT avviene durante la seconda e la terza decade di vita. L’età media al momento della diagnosi clinica è di circa 25 anni. Circa meno del 10% degli SLCT avviene prima del menarca o dopo la menopausa . Il grado di differenziazione tumorale (classificazione) sembra essere legato all’età. I pazienti che presentano SLCT scarsamente differenziati sembrano essere in media 10 anni più giovani rispetto ai pazienti che presentano SLCT ben differenziati . La stragrande maggioranza degli SLCT sono spesso unilaterali, per lo più confinati all’ovaio e quasi il 90% classificati come stadio I al momento della diagnosi clinica . Al momento della diagnosi clinica, l’insorgenza di una diffusione extra ovarica di SLCT è estremamente rara, rappresentando circa il 2-3%. Inoltre, gli SLCT ovarici bilaterali sono eccezionalmente rari e rappresentano circa l ‘ 1,5-2,0% di tutti i casi di SLCT .
I segni clinici e i sintomi della SLCT possono essere correlati alla produzione ormonale o alla presenza di lesioni che occupano massa . Mentre gli SLCT possono essere funzionalmente inattivi, la produzione ormonale anormale (principalmente androgeni o raramente estrogeni in eccesso) può essere identificata in più della metà dei pazienti . L’espressione clinica della virilizzazione è riconosciuta in più di un terzo (33-38%) dei pazienti . Androgeni-le manifestazioni in eccesso con vari gradi includono virilismo, irsutismo, iperseborrea, acne, linea sottile sfuggente, alopecia, raucedine della voce, perdita di depositi di tessuto sottocutaneo, atrofia mammaria, clitoromegalia, oligomenorrea e amenorrea. Al contrario, anche se rari, manifestazioni estrogeno-eccesso includono: pubertà precoce, sanguinamento uterino anormale, sanguinamento vaginale anormale, irregolarità mestruali, edema generalizzato, aumento di peso, ipertrofia mammaria, iperplasia endometriale, polipi endometriali e carcinoma endometriale.
Elevati livelli sierici di testosterone e androstenedione possono essere spesso identificati in circa l ‘ 80% dei pazienti con SLCTS ovarici e manifestazioni virlianti . Livelli sierici di testosterone superiori a 200 ng / dL (7 nmol/L) sono generalmente associati a una neoplasia che secerne androgeni da ovaie, ghiandole surrenali o altrove . I livelli urinari di 17-chetosteroidi sono spesso normali o leggermente elevati nei pazienti con SLCT rispetto ai pazienti con tumori surrenali virilizzanti che spesso esprimono livelli estremamente elevati di livelli urinari di 17-chetosteroidi .
Quasi la metà dei pazienti con SLCT presenta sintomi correlati alle crescenti lesioni che occupano spazio dell’ovaio . Questi sintomi si manifestano frequentemente come massa addominale / pelvica o dolore . La massa è spesso annessiale, unilaterale e mobile . La massa può essere rilevata mediante autoesame o esame clinico (addominale, vaginale o rettovaginale). Il dolore è tipicamente cronico e opaco in natura e si verifica secondariamente all’espansione capsulare e alla possibile successiva compressione delle strutture viscerali vicine . Il dolore addominale acuto che richiede un pronto intervento di emergenza si verifica in circa meno di un quinto (15%) dei casi di SLCT e può essere attribuibile a torsione ovarica, rottura capsulare o sanguinamento .
Gli studi di imaging possono essere utilizzati nella diagnosi di SLCTS ovarici. L’ecografia (ecografia) rimane la migliore modalità di imaging di preferenza per la valutazione iniziale delle masse annessiali, grazie alla sua elevata sensibilità, idoneità e convenienza . L’ecografia transvaginale, al contrario dell’ecografia addominale, sembra produrre migliori caratteristiche morfologiche delle masse annessiali . Gli SLCT presentano tipicamente un aspetto ecografico solido e tumori per lo più unilaterali; i tumori bilaterali sono eccezionalmente rari . I componenti degli SLCT possono essere puramente solidi, puramente cistici o misti . I componenti misti (solidi e cistici) si incontrano più comunemente in circa il 60% di tutti gli SLCT ovarici ; gli SLCT ovarici cistici puri sono estremamente insoliti . Il diametro medio di SLCT è di 13,5 cm e può raggiungere fino a 50 cm in varianti istologiche scarsamente differenziate . Nelle impostazioni di prove cliniche e di laboratorio di androgeni o estrogeni in eccesso, un normale studio ecografico non esclude la diagnosi di SLCT ovarico, in quanto la dimensione del tumore a volte può essere non rilevabile mediante ecografia . L’ecografia Color Doppler offre un’ulteriore categorizzazione e valutazione delle masse neoplastiche. Le masse vascolari ovariche da moderate a ricche con indici di bassa resistenza suggeriscono altamente lesioni maligne piuttosto che benigne . Altre modalità di imaging come la tomografia computerizzata (CT), la risonanza magnetica (MRI) e le scansioni PET (positron imaging tomography) possono essere utilizzate per una migliore caratterizzazione degli SLCT ovarici, rilevazione della malattia/metastasi extraovariana e identificazione di altre possibili neoplasie primarie (ad esempio, un tumore della ghiandola surrenale funzionale che produce androgeni).
Macroscopicamente , gli SLCT sono spesso masse unilaterali, ben incapsulate, solide, solide, lobulate e giallo-grigie di circa 7 cm di diametro in media. La superficie a sezione tagliata presenta vari gradi di consistenza grassa/carnosa, fluido di colore paglierino, necrosi, emorragia e spazi cistici separati da setti fibrosi.
Microscopicamente , gli SLCT sono classicamente costituiti da proliferazione incontrollata di vari gradi di differenziazione di tubuli rivestiti da cellule di Sertoli e nidi intermedi di cellule di Leydig. Gli SLCT ben differenziati e moderatamente differenziati sono le varianti istologiche più frequenti. Le cellule di Leydig si trovano tipicamente in cluster nello stroma interstiziale e presentano tipicamente cellule poligonali con margini ben definiti, nuclei centrici, nucleoli prominenti e citoplasma eosinofilo. Le cellule di Sertoli formano tipicamente strutture tubolari rivestite da strati singoli o multipli di cellule cuboidali-colonnari con margini ben delimitati, nuclei ovali scuri (basali), nucleoli poco appariscenti e citoplasma eosinofilo o vacuolato. Le figure mitotiche sono estremamente rare. Gli SLCT scarsamente differenziati, come nel nostro case report, rappresentano una notevole sfida diagnostica a causa dell’enorme gamma di diversità microscopica/istopatologica. La disposizione classica dei tubuli rivestiti da cellule di Sertoli e nidi intermedi di cellule di Leydig è notevolmente minima, molto occasionale e spesso difficile da identificare. Le cellule neoplastiche del cordone sessuale presentano una differenziazione immatura (scarsa) con alta atipia nucleare, aumento del rapporto nucleare-citoplasmatico, cromatina grossolana e figure mitotiche estremamente abbondanti. Per gli istopatologi con basso indice di sospetto di SLCT ovarico, tutte queste caratteristiche microscopiche possono essere fuorvianti e facilmente scambiate per una diagnosi di sarcoma indifferenziato.
Immunoistochimicamente, quasi tutti gli SLCT, comprese le varianti moderatamente e scarsamente differenziate, sono positivi per l’inibina e la calretinina e negativi per l’antigene di membrana epiteliale (antig) . Inoltre, è stato dimostrato che gli SLCT sono positivi per WT-1 e CD56 . Si prevede che un profilo collettivo di macchie di ematossilina ed eosina (H&E) oltre agli studi immunoistochimici produca la diagnosi definitiva più accurata degli SLCT .
La gestione degli SLCT ovarici rimane difficile a causa della mancanza di linee guida standardizzate del protocollo di gestione . La resezione chirurgica rappresenta il pilastro della gestione degli SLCT ovarici . Fortunatamente, la stragrande maggioranza degli SLCT sono in gran parte diagnosticati durante l’età riproduttiva , spesso unilaterali, per lo più confinati all’ovaio e quasi il 90% classificati come stadio I al momento della diagnosi clinica . Pertanto, la chirurgia risparmiatrice della fertilità (salpingooforectomia unilaterale) può essere considerata in tutti i pazienti con SLCTS ovarico ben differenziato. I pazienti che desiderano fertilità e che presentano SLCT ovarici moderatamente o scarsamente differenziati possono essere considerati per salpingo-ooforectomia unilaterale più chirurgia di stadiazione standard (omentectomia, appendicectomia e linfoadenectomia pelvica) . La necessità di linfoadenectomia pelvica è ancora discutibile. Tuttavia, la conclusione ampiamente accettata è che la metastasi del linfonodo pelvico è estremamente rara negli SLCT ovarici e quindi la linfoadenectomia pelvica può essere esclusa durante l’intervento di stadiazione . I pazienti che sono anziani, che non desiderano la fertilità o con SLCTS progressivamente avanzati devono essere considerati per isterectomia totale, salpingoooforectomia bilaterale oltre a completare la chirurgia di stadiazione standard .
A causa della rarità degli SLCT ovarici, del numero limitato di casi documentati/serie e della mancanza di studi clinici randomizzati, l’efficacia della chemioterapia post-operatoria rimane discutibile e richiede un’ulteriore valutazione . Generalmente, la chemioterapia postoperatoria è considerata per i pazienti con i fattori prognostici poveri quali: stadiazione avanzata di malattia, classificazione moderata-povera del tumore, alto profilo mitotico, esistenza degli elementi eterologhi e rottura del tumore . Il regime chemioterapico di prima linea e più frequentemente utilizzato è bleomicina, etoposide e cisplatino (BEP) . Esistono anche altri regimi come (1) cisplatino, adriamicina e ciclofosfamide (CAP) e (2) cisplatino, vinblastina e bleomicina (PVB).
La prognosi degli SLCT ovarici è significativamente correlata al grado di differenziazione tumorale (classificazione) e all’estensione tumorale (stadiazione) . Gli SLCT ben differenziati (grado 1) sono associati a zero potenziale maligno, mentre gli SLCT moderatamente differenziati (grado 2) e scarsamente (grado 3) sono associati rispettivamente all ‘ 11% e al 59% di potenziale maligno . Il tasso di sopravvivenza globale a 5 anni per gli SLCT ben differenziati (grado 1) è del 100%, mentre per gli SLCT moderatamente differenziati (grado 2) e scarsamente differenziati (grado 3) è collettivamente dell ‘ 80% . Per quanto riguarda la stadiazione del tumore, il tasso complessivo di sopravvivenza a 5 anni per lo stadio I è del 95% mentre per gli stadi III e IV è quasi zero per cento . Il follow-up a lungo termine è altamente consigliato in tutti i pazienti.
Riconoscimento
Gli autori riconoscono sinceramente l’assistenza editoriale della signora Ranim Chamseddin, College of Medicine, Alfaisal University, Riyadh, Arabia Saudita.