Hranic, v Pediatrii

Pozadí

rostoucí počet studií, které prokázaly, že RPS6KA3 je molekulární etiologie Coffin–Lowry syndromu (CLS) (1, 2), X-vázaná semidominant syndrom, který byl poprvé uvádí Rakev v roce 1966 a je charakterizován malý vzrůst, obličeje dysmorphism, těžká-na-hluboké mentální postižení (ID), motor vývojové zpoždění, progresivní skeletální deformity, zubní poruchy, sluchu vady a jiné vrozené deformity u mužů, s intelekt se pohybuje v rozmezí od normální až těžkou porucha u heterozygotních žen (3-6).

protein zodpovědný za RPS6KA3 je ribozomální protein S6 kinázy polypeptid 3 (RSK2), což je serin/threonin kinázy rodiny mitogen-aktivované protein kinázy (4). Protein RSK2 se skládá ze dvou funkčních kinázových domén, které jsou aktivovány sekvenčním způsobem řadou fosforylací, jako je dokovací místo PDK (4). Bylo zjištěno, že RSK2 souvisí s vyvoláním buněčné proliferace, blokováním buněčné diferenciace a ochranou buněk před apoptózou (7, 8). K dnešnímu dni byly hlášeny případy s různými příznaky as více než 128 odlišnými mutacemi v genu RSK2 rozdělených na 22 exonů chrXp22.2 (RPS6KA3) (4, 5). Nedávno bylo zjištěno, že mutace RPS6KA3 souvisejí se srdečními chorobami, osteosarkomem, kompresí foramen magnum, epizodami poklesu atd. (7, 9-12).

po celém Světě, spekuloval prevalence CLS může být 1/50,000-1/100 000 a o 70-80% probands mít žádné rodinné historie, zatímco 20-30% více než jednoho postiženého člena rodiny, jak uvádí (13). Dosud neexistuje lék na tuto patologii. Tady, hlásíme mutaci RPS6KA3 na Xp22 u čínského chlapce. Fenotypový vzhled byl typický, včetně zpomalení růstu a vývoje, jak bylo popsáno v předchozích zprávách.

prezentace případu

proband je 12měsíční chlapec s typickým dysmorfismem obličeje, vadou sluchu a kostní abnormalitou (Tabulka 1). Narodil se po normálním těhotenství a dodávány s porodní váha 2,9 kg (10. percentil) a porodní délka 45 cm (3. percentil) v 38. týdnu, ve srovnání s tím, KDO Dítě Růst Normy v roce 2006. Vzhled obličeje představuje vypouklé čelo, výrazné uši, široce rozložené oči, dolů šikmé oční trhliny, krátký nos s širokými columella, tlusté alae nasi a přepážky, husté a everted pysku (obrázky 1A,B). Opadavé zuby byly vybuchnuty ve věku 8 měsíců (ne zpožděny) (obrázek 1C). Ruce jsou krátké, masité a s pozoruhodně hyperextenzibilními prsty, které se zužují od širokých po úzké s malými koncovými falangy a nehty (obrázky 1D, 2D). Ale nedošlo k deformitě jeho foramen magnum nebo páteře (obrázky 2B, C). Hmotnost po 12 měsících je 8,2 kg a výška 68.2 cm (<-3,17 z skóre, WHO). Kostní metabolismus a IGF-1α je narušení (Vit D 45.2 nmol/L, IGF-1α < 25 ng/mL). Začal sedět sám v 9 měsíce a nemohl stát bez pomoci, dokud 12 měsíce věku. Ve věku 12 měsíců byl jeho inteligenční kvocient (IQ) 56 podle vývojových plánů Gesell. Měl potíže zůstat sedět nebo se soustředit během dokončení úkolu. Jeho sluchový práh sluchové odpovědi mozkového kmene (ABR) je >85 db a je diagnostikován jako porucha sluchu. Zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) ukázalo dilataci bilaterálních komor a méně mozkové bílé hmoty (obrázek 2A).

pro genetickou analýzu byly odebrány vzorky krve od jednotlivce. Matka dala informovaný souhlas pro své děti. Tento výzkum byl schválen bioetickým výborem pro analýzu lidských genů na univerzitě v Zhejiang.

analýza sekvenování nové generace (NGS)byla provedena pomocí panelu Agilent Human Genome panel (Agilent Technologies, Inc, Santa Clara, CA, USA). V probandu byl detekován c. 2185 C > t při chrX20173554, což může způsobit str.Mutace Arg729Trp a nestabilita RSK2 (obrázek 3). Následná analýza nezjistila stejnou bodovou mutaci u ostatních členů rodiny, včetně matky, bratra (doplňkový materiál). To naznačovalo, že mikromutace je nová, ale není zděděna od matky.

Diskuse

V případě, že jsme přítomni na genetiku hodnocení je 12 měsíců chlapec, který se narodil po nudné těhotenství od zdravých rodičů. Jeho vývojový věk byl však zpožděn. Stejně jako ostatní postižené CLS pacientů, měl typický fenotyp pozorován v CLS včetně duševního postižení, opožděný motorický vývoj, malý vzrůst, zužující se prsty, sluchu vady a charakteristické rysy obličeje.

RPS6KA3 (OMIM 303600) je známo, že je mutován u pacientů s Coffin-Lowryho syndromem. Exome c.2185 C > T varianta na Xp22 byl román, oddělené od nemoci, a předpokládá se, že poškození pomocí pěti různých in silico software (SIFT, Polyphen, MutationTaster, FATHMM, LRT).

zděděná výška našeho probanda je 167,5 cm, protože výška jeho otce je 173 cm, zatímco výška jeho matky je 150 cm (14). Zda by krátká postava syndromu Coffin-Lowry mohla být léčena analogy růstového hormonu, stále není jasné. RSK jsou serin / threoninkinázy aktivované ERK / MAPK a tvoří čtyři izoformy (RSK1-4) (15). RSK působí jako navazující efektory signalizace RTK/Ras/ERK (obrázek 4) (15-17). Jako gen zodpovědný za CLS hraje RSK2 důležitou roli v buněčné proliferaci a migraci. Plná aktivace RSK2 vyžaduje fosforylaci na více místech. Růstové faktory mohou stimulovat ERK signální cestu k fosforylované RSK2. Jak uvedl Ramos, aktivace ERK / RSK2 se podílí na regulaci migrace rakovinných buněk (18).

Co je víc, RSK2 z funkce je spojena s kostní mineralizace abnormální a také vyvolává malformace páteře a zvápenatění ligamentum flavum, jako je hrudní lordóza, skolióza, kyfóza, a degenerativních onemocnění disku (19, 20). Předchozí zprávy identifikovaly ERK / RSK2 jako regulátor tvorby kostí in vivo (7). Vskutku, jako Marques et al. hlášeno, myši s deficitem RSK2 rekapitulovaly progresivní úbytek kostní hmoty v důsledku snížené mineralizace kostí osteoblasty pozorovanými u pacientů s CLS (21). Ačkoli diferenciace těchto buněk in vitro byla výrazně blokován, in vivo fenotyp byl jednoznačně připsat na mobilní autonomní pokles aktivity osteoblastů, spíše než pokles jejich počtu (7). Je zajímavé, že RSK2 bylo nedávno prokázáno, že interaguje s TNF-RI na diferenciaci postižených osteoblastů (18, 22). Jak víme, růstový hormon může způsobit zvýšenou kostní minerální hustotu. Pokrok může zhoršit kalcifikace ligamentum flavum a kosterní deformitu (23).

Závěrečné Poznámky

tato studie je první zpráva Čínské případě CLS s mutací RPS6KA3, stejně jako výrazně retardace růstu, více abnormalitami obličeje, intelektuální a motorické postižení. Spekulujeme, že aplikace analogů růstového hormonu může zvýšit výskyt a invazivitu rakovin, stejně jako riziko malformace páteře. Pokud není potvrzena jeho účinnost a bezpečnost, měla by být zvláště opatrně zvážena aplikace analogů růstového hormonu u pacientů s CLS. Dlouhodobé studie s relevantním výsledkem budou nezbytné pro budoucí klinický výzkum.

souhlas pacienta

získali jsme informovaný souhlas se zveřejněním této kazuistiky a s použitím souvisejících obrázků od rodičů pacienta.

autorské příspěvky

JS významně přispěly k pojetí tohoto rukopisu. Yl, LZ, JZ a DW přispěly k získávání, analýze nebo interpretaci dat. YL vypracoval rukopis. JS kriticky revidoval rukopis pro důležitý intelektuální obsah.

financování

tato práce byla podpořena granty z Národní Přírodovědné nadace Číny (č. 81501293 a 81773440). Bereme na vědomí rodinu případu popsaného v této zprávě, která si je vědoma a schvaluje tento deidentifikovaný účet.

Střet Zájmů Prohlášení

autoři prohlašují, že výzkum byl prováděn v nepřítomnosti jakékoli obchodní nebo finanční vztahy, které by mohlo být chápáno jako potenciální konflikt zájmů.

recenzent BP a editor manipulace deklarovali své sdílené přidružení v době kontroly.

Doplňkový Materiál

Obrázek S1. Validace sangerova sekvenování pro mutaci RPS6KA3 u probandova bratra.