Frontiers in Pediatrics

Background

rps6KA3は、1966年にCoffinによって最初に報告され、低身長、顔面異形、重度から重度の知的障害（ID）、運動発達遅延、X連鎖半優性症候群（COFFIN–Lowry syndrome（CLS））の分子病因であることが証明されている研究が増えている（1、2）。知性の男性の進歩的な骨格醜状、歯科無秩序、ヒアリングの欠陥および他の生来の醜状は常態から厳しくまで、及びます ヘテロ接合性の女性（3-6）で障害。

rps6KA3の原因となるタンパク質は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼのファミリーのセリン/スレオニンキナーゼであるリボソームタンパク質S6キナーゼポリペプチド3(RSK2)である(4)。 RSK2タンパク質は、PDKドッキングサイト（4）などのリン酸化のシリーズによって連続的に活性化される二つの機能的なキナーゼドメインで構成されています。 RSK2は、細胞増殖を促し、細胞分化を遮断し、細胞をアポトーシスから保護することに関連していることが見出されている（7、8）。 現在までに、異なる症状を有し、RSK2遺伝子に128以上の異なる変異を有する症例が、CHRXP22.2の22エクソン（RPS6KA3）に分割されたという報告がある（4、5）。 最近、RPS6KA3の変異は、心臓病、骨肉腫、大孔圧縮、ドロップエピソードなどと関連していることが判明している（7、9-12）。

世界的には、CLSの有病率は1/50,000-1/100,000であり、発端者の約70-80％は家族歴がなく、20-30％は複数の影響を受けた家族を持っていると報告されています（13）。 まだ、この病理の治療法はありません。 ここでは、中国の少年のXp22でRPS6KA3の変異を報告します。 表現型の外観は、以前の報告で記載されているように、成長および発達遅延を含む典型的であった。

症例発表

発端者は、典型的な顔面奇形、聴覚欠損および骨異常を有する生後12ヶ月の少年である（表1）。 彼は正常な妊娠の後に生まれ、2.9kg（10パーセンタイル）の出生体重と45cm（3パーセンタイル）の出生長で38週で出産した（2006年のWHOの子供の成長基準と比較して）。 顔の外観は、膨らんだ額、顕著な耳、広く間隔をあけられた目、斜めの眼瞼裂、広いcolumella、厚いalae nasiおよび中隔、厚くてeverted下唇を有する短い鼻を提示する（図1A、B）。 落葉歯は生後8ヶ月で噴火した（遅れていない）（図1C）。 手は短く、肉質で、非常に過伸展性の指があり、小さな末端の指節と爪で広いものから狭いものへと先細りになります（図1D、2D）。 しかし、彼の大孔または脊柱の変形はなかった（図2B、C）。 12月の体重は8.2kg、身長は68。2cm（<-3.17zスコア、WHO）。 骨代謝およびＩＧＦ−１αは障害である（Ｖｉｔ Ｄ４ ５． 9月に一人で座り始め、12月になるまで一人で立つことができなかった。 生後12ヶ月で、彼の知能指数（IQ）はGesell発達スケジュールによると56であった。 彼は仕事の完了の間に着席するか、または集中することを残る難しさがあった。 彼の聴覚脳幹反応の聴覚閾値（ABR）は>85dbであり、聴覚障害と診断されている。 磁気共鳴イメージング（MRI）は、両側心室の拡張と少ない脳白質を示した（図2A）。

遺伝子解析のために、個体から血液サンプルを得た。 母親は彼女の子供のためのインフォームドコンセントを与えていた。 この研究は、浙江大学のヒト遺伝子解析のための生命倫理委員会によって承認されました。＜４ ８ ５＞＜７ ２ １ ７＞Ａｇｉｌｅｎｔ Ｈ Ｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ ｐａｎｅｌ（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，Ｃ Ａ，ＵＳＡ）を用いて、Ｎｇｓ（Ｎｅｘｔ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）解析を行った。 発端者でchrx20173554のc.2185C>Tが検出され、pが発生する可能性があります。ARG729TRP変異とRSK2不安定性(図3)。 その後の分析では、母親、兄弟（補足資料）を含む他の家族で同じ点突然変異は検出されなかった。 これは，微小変異は新しいが，母親から継承されていないことを示した。

ディスカッション

遺伝学評価のために提示したケースは、健康な両親からの妊娠が順調であった後に生まれた12ヶ月の少年です。 しかし、彼の発達年齢は遅れていた。 他の影響を受けたＣＬＳ患者と同様に，知的障害，運動発達の遅れ，小さな身長，先細りの指，聴覚欠損および特徴的な顔の特徴を含むＣＬＳで観察される典型的な表現型を有していた。

Rps6KA3(OMIM303600)はCoffin-Lowry症候群の患者で変異していることが知られている。 エクソームc.Xp22の2185C>t変異体は新規であり、疾患から分離され、五つの異なるin silicoソフトウェア（SIFT、Polyphen、MutationTaster、FATHMM、LRT）を用いて損傷すると予測された。

父の身長が167.5cm、母の身長が150cm（14）であるため、私たちの発端者の継承された身長は167.5cmです。 Coffin–Lowry症候群の低身長が成長ホルモン類似体で治療できるかどうかはまだ明らかではありません。 RSKは、ERK/MAPKによって活性化されるセリン/スレオニンキナーゼであり、4つのアイソフォーム(RSK1–4)を構成する(15)。 RSKは、RTK/Ras/ERKシグナリングの下流エフェクターとして機能します(図4)(15-17)。 CLSを担う遺伝子として、RSK2は細胞増殖および遊走において重要な役割を果たす。 RSK2の完全な活性化は、複数のサイトでリン酸化を必要とします。 成長因子は、リン酸化されたRSK2へのERKシグナル経路を刺激することができる。 Ｒａｍｏｓが報告したように、ＥＲＫ／ＲＳＫ２活性化は、癌細胞の移動の調節に関与している（１ ８）。

さらに、機能のうちRSK2は、骨石灰化異常と関連しており、また、このような胸部前弯症、脊柱側弯症、後弯症、および変性椎間板疾患（として、脊椎奇形やligamentum flavumの石灰化 これまでの報告では、ERK/RSK2が生体内での骨形成の調節因子であることが確認されていました(7)。 実際、Ｍａｒｑｕｅｓ ｅ ｔ ａ ｌ． 報告された、RSK2欠損マウスは、CLS患者で観察された骨芽細胞による骨石灰化の減少による進行性骨損失を再現した（21）。 In vitroでこれらの細胞の分化が大幅にブロックされたが、in vivoでの表現型は明らかに骨芽細胞の活性ではなく、その数の減少（7）の細胞自律的な減少に帰 興味深いことに、RSK2は最近、影響を受けた骨芽細胞の分化にTNF-RIと相互作用することが示された（18、22）。 私達が知っているように、成長ホルモンにより高められた骨のミネラル密度を引き起こ 進行は、ligamentum flavumおよび骨格変形の石灰化を悪化させる可能性がある（23）。

おわりに

本研究は、RPS6KA3の変異を有するCLSの中国のケースだけでなく、明らかに成長遅延、複数の顔の異常、知的および運動障害を報告した最初 我々は、成長ホルモン類似体の適用は、癌の発生率および侵襲性ならびに脊椎奇形のリスクを増加させる可能性があると推測している。 その有効性と安全性が確認されていない場合は、CLS患者への成長ホルモン類似体の適用を特に慎重に考慮する必要があります。 将来の臨床研究においては、関連する成果を有する長期的な研究が不可欠である。

患者の同意

この症例報告を公開し、患者の両親から関連する画像を使用するためのインフォームドコンセントを取得しました。

著者の貢献

JSは実質的にこの原稿の概念に貢献しました。 YL、LZ、JZ、およびDWは、データの取得、分析、または解釈に貢献しました。 YLは原稿を起草した。 JSは、重要な知的コンテンツのために原稿を批判的に改訂しました。

資金調達

この研究は、中国国家自然科学財団（no.81501293および81773440）からの助成金によって支援されました。 私たちは、この匿名化されたアカウントを認識し、承認しているこのレポートに記載されているケースの家族を認識しています。

利益相反声明

著者らは、この研究は利益相反の可能性があると解釈される可能性のある商業的または財政的関係がない場合に行われたと宣言

レビュアーとハンドリング編集者は、レビュー時に彼らの共有所属を宣言しました。

補足資料

図S1。 発端者の兄弟のRPS6KA3の突然変異のためのSangerの配列決定の確認。