Frontiers in Pediatrics

Background

kasvava määrä tutkimuksia on osoittanut, että RPS6KA3 on Coffin–Lowryn oireyhtymän (CLS) (1, 2) molekyylietologia., etenevä luuston epämuodostumat, hammassairaudet, kuulovika ja muu synnynnäinen epämuodostuma miehillä, joiden äly vaihtelee normaalista vaikeaan heikentynyt heterotsygoottisilla naarailla (3-6).

rps6ka3: sta vastaava proteiini on ribosomaalinen proteiini S6-kinaasi polypeptidi 3 (RSK2), joka on seriini/treoniinikinaasi, joka kuuluu mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien perheeseen (4). Rsk2-proteiini koostuu kahdesta funktionaalisesta kinaasidomeenista, jotka aktivoituvat peräkkäisinä fosforylaatioina, kuten PDK-telakointipaikka (4). RSK2: n on todettu liittyvän solujen proliferaatioon, solujen erilaistumisen estämiseen ja solujen suojaamiseen apoptoosilta (7, 8). Tähän mennessä on raportoitu tapauksista, joissa on erilaisia oireita ja yli 128 erillistä mutaatiota rsk2-geenissä, joka on jaettu 22: een chrXp22.2: n eksoniin (RPS6KA3) (4, 5). Viime aikoina RPS6KA3: n mutaatioiden on todettu liittyvän sydänsairauksiin, osteosarkoomaan, foramen magnum-puristukseen, Pudotusjaksoihin ja niin edelleen (7, 9-12).

maailmanlaajuisesti CLS: n spekuloitu esiintyvyys voi olla 1/50 000-1/100 000 ja noin 70-80 prosentilla probandeista ei ole sukutaustaa,kun taas 20-30 prosentilla on useampi kuin yksi sairastunut perheenjäsen (13). Tähän patologiaan ei ole vielä parannuskeinoa. Raportoimme Rps6ka3: n mutaatiosta Xp22: ssa kiinalaispojassa. Fenotyyppinen ulkonäkö oli tyypillinen, mukaan lukien kasvun ja kehityksen hidastuminen, kuten aiemmissa raporteissa kuvattiin.

Tapausesittely

proband on 12 kuukauden ikäinen poika, jolla on tyypillinen kasvojen epämuodostuma, kuulovamma ja luinen poikkeavuus (Taulukko 1). Hän syntyi normaalin raskauden jälkeen ja synnytti syntymäpainoltaan 2,9 kg (10.prosenttipiste) ja syntymäpituudeltaan 45 cm (3. prosenttipiste) 38 viikon iässä, kun WHO: n lasten Kasvunormit olivat vuonna 2006. Kasvojen ulkonäkö esittelee pullistunut otsa, näkyvä korvat, laajalti toisistaan silmät, alas vinossa palpebral halkeamia, lyhyt nenä laaja columella, paksu alae nasi ja septum, paksu ja everted aluslip (kuvat 1A, B). Maitohampaat puhkesivat 8 kuukauden iässä (ei viivästynyt) (Kuva 1C). Kädet ovat lyhyet, lihaisat ja niissä on huomattavan ylisuuret sormet, jotka kapenevat leveästä kapeaksi pienillä terminaalisilla falangeilla ja kynsillä (kuvat 1D, 2D). Mutta ei ollut epämuodostuma hänen foramen magnum tai selkärangan sarake (luvut 2B,C). Paino 12 kuukauden iässä on 8,2 kg ja pituus 68.2 cm (<-3.17 Z-pisteet, WHO). Luuston metabolia ja IGF-1α on häiriötä (Vit D 45, 2 nmol/L, IGF-1α < 25 ng/mL). Hän alkoi istua yksin 9 kuukauden ikäisenä eikä voinut seistä ilman apua ennen kuin 12 kuukauden ikäisenä. 12 kuukauden iässä hänen älykkyysosamääränsä (IQ) oli Gesellin Kehitysaikataulujen mukaan 56. Hänellä oli vaikeuksia pysyä istumassa tai keskittyä tehtävän suorittamisen aikana. Hänen auditory threshold of auditory brainstem response (ABR) on >85 db ja hänellä todetaan kuulohäiriö. Magneettikuvaus (MRI) osoitti molemminpuolisten kammioiden laajenemisen ja vähemmän aivojen valkoista ainetta (Kuva 2a).

geenianalyysiä varten henkilöltä otettiin verinäytteet. Äiti oli antanut tietoisen suostumuksen lapsilleen. Tutkimuksen hyväksyi Zhejiangin yliopiston ihmisen geenianalyysiä tutkiva bioetiikkakomitea.

Next Generation Sequencing (NGS) – analyysi tehtiin käyttäen Agilent Human Genome panel-menetelmää (Agilent Technologies, Inc, Santa Clara, CA, USA). Probandissa havaittiin C.2185 C > T klo chrX20173554, mikä voi aiheuttaa p: n.Arg729Trp-mutaatio ja rsk2-epävakaus (kuva 3). Myöhemmässä analyysissä ei havaittu samaa pistemutaatiota muilla perheenjäsenillä, kuten äidillä, veljellä (Lisämateriaali). Tämä osoitti, että mikromutaatio on uusi, mutta ei peritty äidiltä.

Keskustelu

genetiikan arviointiin esittelemämme tapaus on 12 kuukauden ikäinen poika, joka syntyi terveiden vanhempien epätasaisen raskauden jälkeen. Hänen kehitysikänsä kuitenkin viivästyi. Kuten muut kärsivät CLS potilaat, hänellä oli tyypillinen fenotyyppi havaittu CLS lukien älyllinen kehitysvammaisuus, jälkeenjäänyt motorinen kehitys, pienikokoinen, suippeneva sormet, kuulovika ja tunnusomaisia kasvonpiirteitä.

RPS6KA3 (OMIM 303600) tiedetään mutatoituvan potilailla, joilla on Coffin-Lowryn oireyhtymä. Exome n.2185 C > T-muunnos xp22: ssa oli uusi, taudista erillään oleva muunnos, ja sen ennustettiin vahingoittavan viittä erilaista in silico-ohjelmistoa (SIFT, Polyfen, MutationTaster, FATHMM, LRT).

probandin perimä korkeus on 167,5 cm, koska hänen isänsä pituus on 173 cm ja äitinsä 150 cm (14). Vielä ei ole selvää, voitaisiinko Coffin–Lowryn oireyhtymän lyhytkasvuisuutta hoitaa kasvuhormonianalogeilla. Rsk: t ovat erk/MAPK: n aktivoimia seriini/treoniinikinaaseja, jotka muodostavat neljä isoformia (RSK1–4) (15). Rsk: t toimivat RTK/Ras/ERK-signaloinnin loppupään efektoreina (Kuva 4) (15-17). CLS: ää aiheuttavana geeninä RSK2: lla on tärkeä rooli solujen proliferaatiossa ja migraatiossa. Rsk2: n täysi aktivointi edellyttää fosforylaatiota useissa kohteissa. Kasvutekijät voivat stimuloida erk-signaalireittiä fosforyloituneeseen RSK2: een. Kuten Ramos kertoi, ERK / RSK2-aktivointi osallistuu syöpäsolujen migraation säätelyyn (18).

lisäksi, rsk2 pois toiminnasta liittyy luun mineralisaatio epänormaali ja aiheuttaa myös selkärangan epämuodostumia ja kalkkeutumista ligamentum flavum, kuten rintakehä lordoosi, skolioosi, kyfoosi, ja rappeuttavat levy tauti (19, 20). Aiemmissa raporteissa erk/ RSK2 todettiin luun muodostumisen säätelijäksi in vivo (7). Todellakin, kuten Marques et al. raportoiduilla RSK2-puutoksesta kärsivillä hiirillä todettiin uudelleen etenevä luukato, joka johtui osteoblastien vähentyneestä luun mineralisaatiosta CLS-potilailla (21). Vaikka näiden solujen erilaistuminen in vitro estyi jyrkästi, in vivo-fenotyypin katsottiin selvästi johtuvan osteoblastien aktiivisuuden solujen autonomisesta vähenemisestä eikä niinkään niiden määrän vähenemisestä (7). Mielenkiintoista, rsk2 on äskettäin osoitettu olevan vuorovaikutuksessa TNF-ri vaikuttaa osteoblastien erilaistuminen (18, 22). Kuten tiedämme, kasvuhormoni voi aiheuttaa lisääntynyttä luun mineraalitiheyttä. Eteneminen saattaa pahentaa ligamentum flavum-bakteerin kalkkeutumia ja luuston epämuodostumia (23).

Loppuhuomautukset

tämä tutkimus on ensimmäinen, jossa on raportoitu kiinalaisesta CLS-tautitapauksesta, johon liittyy RPS6KA3: n mutaatio, sekä selvästi kasvun hidastumisesta, useista kasvojen poikkeavuuksista, älyllisistä ja motorisista vammoista. Spekuloimme, että soveltaminen kasvuhormoni analogit voivat lisätä esiintyvyys ja invasiivisuus syöpien sekä selkärangan epämuodostumien riskiä. Jos sen tehoa ja turvallisuutta ei ole vahvistettu, KASVUHORMONIANALOGIEN käyttöä CLS-potilailla on harkittava erityisen varovasti. Pitkän aikavälin tutkimukset, joiden tulokset ovat merkityksellisiä, ovat olennaisen tärkeitä tulevassa kliinisessä tutkimuksessa.

potilaan suostumus

saimme tietoon perustuvan suostumuksen tämän tapausraportin julkaisemiseen ja siihen liittyvien kuvien käyttämiseen potilaan vanhemmilta.

tekijän osuus

JS vaikutti merkittävästi tämän käsikirjoituksen syntyyn. YL, LZ, JZ ja DW osallistuivat tietojen hankintaan, analysointiin tai tulkintaan. YL laati käsikirjoituksen. JS tarkisti käsikirjoitusta kriittisesti tärkeän älyllisen sisällön osalta.

Rahoitus

tätä työtä tuettiin Kiinan kansallisen Luonnontieteellisen säätiön apurahoilla (nro 81501293 ja 81773440). Annamme tunnustusta tässä raportissa kuvatun tapauksen omaisille, jotka ovat tietoisia tästä tunnistamattomasta tilistä ja hyväksyvät sen.

Eturistiriitalausunto

kirjoittajat toteavat, että tutkimus tehtiin ilman kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriitana.

arvostelija BP ja handling Editor ilmoittivat yhteisistä kuulumisistaan arvosteluhetkellä.

Lisäaineisto

Kuva S1. Sanger sekvensoi rps6ka3: n mutaation validoinnin probandin veljessä.