Frontiers in Pediatrics

Bakgrund

ett växande antal studier har visat att RPS6KA3 är en molekylär etiologi av Coffin–Lowry syndrom (CLS) (1, 2), Ett X-länkat semidominant syndrom som först rapporterades av Coffin 1966 och kännetecknades av kort statur, ansiktsdysmorfism, svår till djup intellektuell funktionsnedsättning (ID), motorisk utvecklingsstörning fördröjning, progressiva skelettdeformiteter, tandsjukdomar, Hörselfel och annan medfödd deformitet hos män, med intellekt varierar från normalt till allvarligt nedsatt hos heterozygota kvinnor (3-6).

proteinet som är ansvarigt för RPS6KA3 är det ribosomala proteinet S6-Kinas polypeptid 3 (RSK2), vilket är ett serin/treoninkinas av en familj av mitogenaktiverade proteinkinaser (4). Rsk2-proteinet består av två funktionella kinasdomäner som aktiveras på ett sekventiellt sätt av en serie fosforyleringar, såsom PDK-dockningsplats (4). RSK2 har befunnits vara relaterad med att uppmana cellproliferation, blockera celldifferentiering och skydda celler från apoptos (7, 8). Hittills har det rapporterats om fall med olika symtom och med över 128 distinkta mutationer i rsk2-genen uppdelad i 22 exoner av chrXp22.2 (RPS6KA3) (4, 5). Nyligen har mutationerna av RPS6KA3 visat sig vara relaterade till hjärtsjukdomar, osteosarkom, foramen magnum-kompression, Droppepisoder och så vidare (7, 9-12).

över hela världen kan den spekulerade prevalensen av CLS vara 1/50 000-1 / 100 000 och cirka 70-80% av probanderna har ingen familjehistoria medan 20-30% har mer än en drabbad familjemedlem som rapporterats (13). Hittills finns det inget botemedel mot denna patologi. Här rapporterar vi en mutation av RPS6KA3 vid Xp22 i en kinesisk pojke. Det fenotypiska utseendet var typiskt, inklusive tillväxt och utvecklingsfördröjning, som beskrivits i tidigare rapporter.

Fallpresentation

proband är en 12 månader gammal pojke med typisk ansiktsdysmorfism, hörselfel och benavvikelse (Tabell 1). Han föddes efter en normal graviditet och levererades med födelsevikt på 2, 9 kg (10: e percentilen) och födelselängd på 45 cm (3: e percentilen) vid 38 veckor, jämfört med WHO: s Tillväxtstandarder för barn 2006. Ansiktsutseendet presenterar utbuktande panna, framträdande öron, vidsträckta ögon, nedåtriktade palpebrala sprickor, kort näsa med bred columella, tjock alae nasi och septum,tjock och vred underlip (figurerna 1A, B). Lövtänderna utbröt vid 8 månader gamla (inte försenade) (figur 1C). Händerna är korta, köttiga och med anmärkningsvärt hyperextensibla fingrar som avsmalnar från Breda till smala med små terminala falanger och naglar (figurerna 1d, 2d). Men det fanns ingen deformitet av hans foramen magnum eller ryggraden (figurerna 2b,C). Vikten vid 12 månader är 8,2 kg och höjden är 68.2 cm (<-3.17 Z poäng, WHO). Benmetabolismen och IGF-1 kg är störning (Vit D 45,2 nmol/L, IGF-1 kg < 25 ng/mL). Han började sitta ensam vid 9 månader och kunde inte stå utan hjälp förrän 12 månaders ålder. Vid 12 månaders ålder var hans intelligenskvot (IQ) 56 enligt Gesells utvecklingsplaner. Han hade svårt att sitta kvar eller koncentrera sig under uppgiften. Hans hörseltröskel för auditiv hjärnstamsrespons (ABR) är >85 db och diagnostiseras som en hörselstörning. Magnetic resonance imaging (MRI) visade utvidgningen av bilaterala ventriklar och mindre cerebral vit substans (figur 2a).

för genetisk analys erhölls blodprover från individen. Mamman hade gett informerat samtycke till sina barn. Denna forskning godkändes av bioethics committee for human gene analysis vid Zhejiang University.

nästa generations sekvensering (NGS) analys utfördes med användning av Agilent Human Genome panel (Agilent Technologies, Inc, Santa Clara, CA, USA). En c.2185 C > T vid chrX20173554 detekterades i proband, vilket kan orsaka p.Arg729Trp-mutation och rsk2-instabilitet (Figur 3). Efterföljande analys upptäckte inte samma punktmutation hos andra familjemedlemmar inklusive mor, bror (kompletterande Material). Detta indikerade att mikromutationen är ny men inte ärvd från modern.

diskussion

fallet Vi presenterar för genetik utvärdering är en 12 månader pojke som föddes efter en händelselös graviditet från friska föräldrar. Men hans utvecklingsålder försenades. Liksom andra drabbade CLS-patienter hade han den typiska fenotypen observerad i CLS inklusive intellektuell funktionsnedsättning, retarderad motorisk utveckling, liten statur, avsmalnande fingrar, hörselfel och karakteristiska ansiktsdrag.

RPS6KA3 (OMIM 303600) är känt för att vara muterat hos patienter med Coffin-Lowry-syndrom. Exome c.2185 C > t-variant vid Xp22 var ny, segregerad från sjukdomen och förutspåddes vara skadlig med fem olika i silico-programvara (SIFT, Polyphen, MutationTaster, FATHMM, LRT).

den ärvda höjden på vår proband är 167,5 cm på grund av att hans fars höjd är 173 cm medan hans mors höjd är 150 cm (14). Huruvida den korta staturen av Coffin-Lowry syndrom kunde behandlas med tillväxthormonanaloger är fortfarande inte klart. Rsk är serin / treoninkinaser aktiverade av ERK / MAPK och utgör fyra isoformer (RSK1–4) (15). RSKs fungerar som nedströmseffektorer av RTK/Ras / ERK-signalering (Figur 4) (15-17). Som genen som är ansvarig för CLS spelar RSK2 en viktig roll i cellproliferation och migration. Full aktivering av RSK2 kräver fosforylering på flera ställen. Tillväxtfaktorer kan stimulera erk signalväg till fosforylerad RSK2. Som Ramos rapporterade är erk / RSK2-aktivering involverad i reglering av cancercellsmigrering (18).

dessutom är RSK2 ur funktion relaterad till onormal benmineralisering och inducerar också ryggradsmissbildningar och förkalkningar av ligamentum flavum, såsom thoraxlordos, skolios, kyfos och degenerativ skivsjukdom (19, 20). Tidigare rapporter identifierade ERK / RSK2 som en regulator för benbildning in vivo (7). Verkligen, som Marques et al. rapporterade, rsk2-bristande möss rekapitulerade den progressiva benförlusten på grund av minskad benmineralisering av osteoblasterna observerade hos patienter med CLS (21). Även om differentieringen av dessa celler In vitro var drastiskt blockerad, var fenotypen in vivo tydligt hänförlig till en cell autonom minskning av osteoblasternas aktivitet snarare än en minskning av deras antal (7). Intressant var RSK2 nyligen visat sig interagera med TNF-RI till drabbade osteoblaster differentiering (18, 22). Som vi vet kan tillväxthormon orsaka ökad benmineraltäthet. Framstegen kan förvärra förkalkningar av ligamentum flavum och skelettdeformitet (23).

avslutande anmärkningar

den aktuella studien är den första som rapporterar ett kinesiskt fall av CLS med mutation av RPS6KA3, liksom tydligt tillväxtnedgång, flera ansiktsavvikelser, intellektuella och motoriska funktionshinder. Vi spekulerar i att tillämpningen av tillväxthormonanaloger kan öka förekomsten och invasiviteten hos cancer samt risken för ryggradsmiformation. Om dess effekt och säkerhet inte bekräftas, bör tillämpningen av tillväxthormonanaloger på patienter med CLS särskilt noggrant övervägas. Långsiktiga studier med relevant resultat kommer att vara avgörande i den framtida kliniska forskningen.

patientens samtycke

vi fick informerat samtycke för att publicera denna fallrapport och för att använda relaterade bilder från patientens föräldrar.

Författarbidrag

JS bidrog väsentligt till uppfattningen av detta manuskript. YL, LZ, JZ och DW bidrog till förvärv, analys eller tolkning av data. YL utarbetade manuskriptet. JS reviderade manuskriptet kritiskt för viktigt intellektuellt innehåll.

finansiering

detta arbete stöddes av bidrag från National Natural Science Foundation of China (nr 81501293 och 81773440). Vi erkänner familjen av det fall som beskrivs i denna rapport som är medveten om och godkänner detta avidentifierade konto.

intressekonflikt uttalande

författarna förklarar att forskningen genomfördes i avsaknad av kommersiella eller finansiella relationer som kan tolkas som en potentiell intressekonflikt.

granskaren BP och hanteringsredaktören förklarade sin delade anslutning vid granskningstillfället.

Kompletterande Material

Figur S1. Sanger sekvensering validering för mutationen av RPS6KA3 i proband bror.