Frontiers in Pediatrics

baggrund

et stigende antal undersøgelser har vist, at RPS6KA3 er en molekylær etiologi af kiste–Lavry syndrom (CLS) (1, 2), et røntgenbundet semidominant syndrom, som først blev rapporteret af Coffin i 1966 og karakteriseret ved kort statur, ansigtsdysmorfisme, alvorlig til dyb intellektuel handicap (ID), motorisk udviklingsforsinkelse, progressiv skeletal deformiteter, tandsygdomme, Hørefejl og anden medfødt deformitet hos mænd, med intellekt spænder fra normalt til alvorligt nedsat hos heterosygøse kvinder (3-6).

det protein, der er ansvarligt for RPS6KA3, er det ribosomale protein S6 kinase polypeptid 3 (RSK2), som er en serin/threoninkinase af en familie af mitogenaktiverede proteinkinaser (4). Rsk2-proteinet består af to funktionelle kinasedomæner, der aktiveres sekventielt af en række phosphoryleringer, såsom PDK-dockingssted (4). RSK2 har vist sig at være relateret til tilskyndelse til celleproliferation, blokering af celledifferentiering og beskyttelse af celler mod apoptose (7, 8). Til dato har der været rapporter om tilfælde med forskellige symptomer og med over 128 forskellige mutationer i rsk2-genet opdelt i 22 eksoner af chrp22.2 (RPS6KA3) (4, 5). For nylig har mutationerne af RPS6KA3 vist sig at være relateret til hjertesygdomme, osteosarkom, foramen magnum kompression, Drop episoder og så videre (7, 9-12).

på verdensplan kan den spekulerede prævalens af CLS være 1/50.000-1/100. 000 og omkring 70-80% af probander har ingen familiehistorie, mens 20-30% har mere end et berørt familiemedlem som rapporteret (13). Der er endnu ingen kur mod denne patologi. Her rapporterer vi en mutation af RPS6KA3 ved HP22 i en kinesisk dreng. Det fænotypiske udseende var typisk, inklusive vækst-og udviklingshæmning, som beskrevet i de tidligere rapporter.

Sagspræsentation

Probanden er en 12 måneder gammel dreng med typisk ansigtsdysmorfisme, hørefejl og knoglet abnormitet (tabel 1). Han blev født efter en normal graviditet og leveret med fødselsvægt på 2,9 kg (10.percentil) og fødselslængde på 45 cm (3. percentil) efter 38 uger sammenlignet med hvem børns vækststandarder i 2006. Ansigtsudseendet præsenterer svulmende pande, fremtrædende ører, vidt adskilte øjne, skrånende palpebrale sprækker, kort næse med bred columella, tyk alae nasi og septum,tyk og vendt underlip (figur 1A, B). De løvfældende tænder blev udbrudt ved 8 måneder gamle (ikke forsinket) (figur 1C). Hænderne er korte, kødfulde og med bemærkelsesværdigt hyperekstensible fingre, der tilspidses fra bred til smal med små terminale phalanges og negle (figur 1D, 2D). Men der var ingen deformitet af hans foramen magnum eller rygsøjlen (figur 2b,C). Vægten på 12 måneder er 8,2 kg og højden er 68.2 cm (<-3.17 med score, hvem). Knoglemetabolismen og IGF-1-kruset er forstyrrelse (Vit d 45,2 nmol/L, IGF-1-kruset < 25 ng/mL). Han begyndte at sidde alene kl 9 måneder og kunne ikke stå uden hjælp før 12 måneders alder. I en alder af 12 måneder var hans intelligenskvotient (ik) 56 ifølge Gesell ‘ s udviklingsplaner. Han havde svært ved at forblive siddende eller koncentrere sig under opgavens afslutning. Hans auditive tærskel for auditiv hjernestammerespons (ABR) er >85 db og diagnosticeres som en hørselsforstyrrelse. Den magnetiske resonansbilleddannelse (MRI) viste udvidelsen af bilaterale ventrikler og mindre cerebralt hvidt stof (figur 2a).

til genetisk analyse blev blodprøver opnået fra individet. Moderen havde givet informeret samtykke til sine børn. Denne forskning blev godkendt af bioethics committee for human genanalyse ved Jejiang University.

næste generations Sekventeringsanalyse (NGS) blev udført ved hjælp af Agilent Human Genome panel (Agilent Technologies, Inc, Santa Clara, CA, USA). En c. 2185 C > T ved Krk 20173554 blev påvist i Probanden, hvilket kan forårsage s.Arg729Trp mutation og rsk2 ustabilitet (figur 3). Efterfølgende analyse påviste ikke den samme punktmutation hos andre familiemedlemmer, herunder mor, bror (supplerende materiale). Dette indikerede, at mikromutationen er ny, men ikke arvet fra moderen.

Diskussion

sagen Vi præsenterer for genetik evaluering er en 12 måneder dreng, der blev født efter en begivenhedsløs graviditet fra sunde forældre. Men hans udviklingsalder blev forsinket. Som andre berørte CLS-patienter, han havde den typiske fænotype observeret i CLS inklusive intellektuel handicap, forsinket motorisk udvikling, lille statur, tilspidsede fingre, hørefejl og karakteristiske ansigtstræk.

RPS6KA3 (OMIM 303600) er kendt for at være muteret hos patienter med kiste-Lavry syndrom. C.2185 C > t variant ved HP22 var ny, adskilt fra sygdommen og blev forudsagt at være skadelig ved hjælp af fem forskellige i silicoprogrammer (SIFT, Polyphen, MutationTaster, FATHMM, LRT).

den arvelige højde af vores proband er 167,5 cm på grund af hans fars højde er 173 cm, mens hans mors højde er 150 cm (14). Hvorvidt den korte statur af kiste-Lavry syndrom kunne behandles med væksthormonanaloger er stadig ikke klart. Rsk ‘ er er serin/threoninkinaser aktiveret af Erk/MAPK og udgør fire isoformer (RSK1–4) (15). Rsk ‘ er fungerer som nedstrøms effektorer af RTK/Ras / Erk-signalering (figur 4) (15-17). Som genet ansvarlig for CLS spiller RSK2 en vigtig rolle i celleproliferation og migration. Fuld aktivering af RSK2 kræver phosphorylering på flere steder. Vækstfaktorer kan stimulere Erk-signalvejen til phosphoryleret RSK2. Som Ramos rapporterede, er ERK/RSK2-aktivering involveret i regulering af kræftcellemigrering (18).

hvad mere er, RSK2 ude af funktion er relateret til unormal knoglemineralisering og inducerer også misdannelser i rygsøjlen og forkalkninger af ligamentum flavum, såsom thoracic lordose, skoliose, kyphoseog degenerativ skivesygdom (19, 20). Tidligere rapporter identificerede ERK / RSK2 som en regulator for knogledannelse in vivo (7). Ja, som Marks et al. rapporteret rekapitulerede rsk2-mangelfulde mus Det progressive knogletab på grund af nedsat knoglemineralisering af osteoblasterne observeret hos patienter med CLS (21). Selvom differentieringen af disse celler in vitro blev drastisk blokeret, blev in vivo-fænotypen tydeligt tilskrevet et autonomt celleforløb i osteoblasternes aktivitet snarere end et fald i deres antal (7). Interessant nok blev RSK2 for nylig vist at interagere med TNF-RI til påvirket osteoblastdifferentiering (18, 22). Som vi ved, kan væksthormon forårsage øget knoglemineraltæthed. Fremskridtene kan forværre forkalkninger af ligamentum flavum og skeletdeformitet (23).

afsluttende bemærkninger

denne undersøgelse er den første til at rapportere et kinesisk tilfælde af CLS med mutation af RPS6KA3, såvel som tydeligt væksthæmning, flere ansigts abnormiteter, intellektuelle og motoriske handicap. Vi spekulerer i, at anvendelsen af væksthormonanaloger kan øge forekomsten og invasiviteten af kræft samt risikoen for rygsygdomme. Hvis dets effektivitet og sikkerhed ikke bekræftes, bør anvendelsen af væksthormonanaloger på patienter med CLS overvejes særligt forsigtigt. Langsigtede undersøgelser med relevant resultat vil være afgørende i den fremtidige kliniske forskning.

patient samtykke

vi opnåede informeret samtykke til offentliggørelse af denne sagsrapport og til brug af relaterede billeder fra patientens forældre.

Forfatterbidrag

JS bidrog væsentligt til opfattelsen af dette manuskript. Det er en af de mest almindelige typer af data, der bruges til at analysere, analysere og fortolke data. YL udarbejdede manuskriptet. JS reviderede manuskriptet kritisk for vigtigt intellektuelt indhold.

finansiering

dette arbejde blev støttet af tilskud fra National Natural Science Foundation of China (nr. 81501293 og 81773440). Vi anerkender familien af den sag, der er beskrevet i denne rapport, der er opmærksom på og godkender denne de-identificerede konto.

interessekonflikt Erklæring

forfatterne erklærer, at forskningen blev udført i mangel af kommercielle eller økonomiske forhold, der kunne fortolkes som en potentiel interessekonflikt.

anmelderen BP og håndteringsredaktøren erklærede deres fælles tilknytning på tidspunktet for gennemgangen.

Supplerende Materiale

Figur S1. Sanger sekventering validering for mutationen af RPS6KA3 i proband bror.