PMC

tilstedeværelsen af antistoffer mod gær Saccharomyces cerevisiae (ASCA) og mod neutrofiler (pANCA) er blevet anvendt som diagnostiske serologiske markører for inflammatorisk tarmsygdom (IBD) i mange år. Kombinationen af en positiv ASCA-test med en negativ pANCA-test har en positiv forudsigelsesværdi på 96% og en specificitet på 97% for Crohns sygdom (CD).1 Imidlertid er begge antistoffer fundet i andre sygdomme, såsom autoimmun leversygdom, primær skleroserende cholangitis (pANCA) og i glutenfølsom enteropati (ASCA). Derfor synes deres rolle som diagnostiske serologiske markører for IBD at være begrænset.

Antistofbestemmelse er af interesse hos patienter med ubestemt colitis. Imidlertid udvikler næsten 50% af disse patienter ikke ASCA− eller pANCA−antistoffer, mens ASCA+/pANCA-forudsiger CD hos 80% af patienterne med ubestemt colitis og ASCA – /pANCA+ forudsiger ulcerøs colitis (UC) hos 64% hos antistofpositive patienter.2

generering af begge antistoffer er dårligt forstået. Flere undersøgelser har vist, at titere af begge antistoffer ikke korrelerer med sygdomsaktivitet, som kendt fra klassisk autoimmun sygdom. Antistoftitre synes at være stabile over lange perioder. Overraskende nok fortsætter pANCA i UC efter colectomy, 3 og vi har observeret patienter, der har haft deres sidste opblussen af CD for mere end 20 år siden og i øjeblikket viser normale fund i gastroskopi, koloskopi og histologi, men har stadig høje titre af ASCA. Disse antistoffer synes således at repræsentere stabile serologiske markører. Den eneste kliniske parameter bekræftet af flere grupper er sammenhængen mellem ASCA-positivitet og ileal involvering af sygdom og penetration samt strukturering af sygdomsadfærd.4

spørgsmålet er blevet rejst, om pANCA og ASCA repræsenterer genetiske markører for modtagelighed for IBD. Flere undersøgelser forsøgte at belyse dette spørgsmål. Familiestudier viste, at 16-30% af raske førstegrads slægtninge til patienter med UC var pANCA-positive.5,6 selvom disse undersøgelser ikke kunne bekræftes af andre, sandsynligvis på grund af metodologiske problemer, indikerer de, at pANCA kan være en genetisk markør.7 sammenlignelig med pANCA-forskning viste flere undersøgelser, at ASCA kunne påvises hos 20-25% af førstegrads slægtninge til patienter med CD.8,9 raske ægtefæller var imidlertid generelt antistofnegative, hvilket tyder på, at genetiske og ikke miljømæssige faktorer spiller en afgørende rolle. Forekomsten af ASCA i familier med mere end to berørte medlemmer, der lider af CD, var signifikant højere end i familier med kun to berørte medlemmer, hvilket peger mod ASCAS rolle som en genetisk markør.10 i samme undersøgelse var forekomsten af disse serologiske markører imidlertid ikke forskellig i ren Crohns familier generelt fra sporadiske tilfælde. Derfor skal spørgsmålet rejses, om disse antistoffer udvikler sig som et epifenomenon under sygdomsbegyndelsen. Det er kendt, at luminale antigener som bakterier og gær synes at spille en væsentlig rolle for opretholdelsen af inflammatoriske processer. Hos patienter med CD er tab af immuntolerance over for den residente bakterieflora et af de vigtigste patogenetiske begreber for denne sygdom. Muligvis skyldes pANCA krydsreaktivitet over for bakterielle antigener.11 bakterielle og gærantigener er allestedsnærværende, permanent til stede i mave-tarmkanalen. Derfor ville det være af stor interesse at evaluere, hvornår disse antistoffer genereres.

undersøgelsen af israelske og kolleger12 i dette nummer af Gut er den første til at give et svar på dette spørgsmål (Se side 1232). I denne undersøgelse blev ASCA påvist hos 31% af patienterne før den kliniske diagnose af CD. Desuden blev der observeret en stigning i ASCA-frekvensen over tid, med den højeste frekvens dokumenteret i de 36 måneder før diagnosen af CD. Disse resultater indikerer, at ASCA-udvikling forekommer før eller i de tidlige stadier af sygdommen. Denne afhandling blev bekræftet af en patient, der var ASCA-negativ 80 måneder før diagnosen, men var ASCA-positiv 48 måneder før diagnosen. Derfor synes ASCA ikke at være genereret som genetiske markører i den tidlige barndom, men i sammenhæng med tidlig sygdom. ASCA kan derfor være en markør for et immunrespons på et miljøantigen, der forekommer i sammenhæng med et tidligt sygdomsstadium. Hos nogle patienter med andre autoimmune sygdomme, såsom lupus erythematosus og reumatoid arthritis, blev antistoffer påvist op til ni år før diagnosen.13,14 hvorvidt inflammatorisk tarmsygdom (IBD) autoantistoffer er markører for fremtidig sygdom, som det er blevet foreslået for klassisk autoimmun sygdom, er dog endnu ikke bestemt. Hvis denne hypotese er sand, vil den høje frekvens af ASCA i familiestudier indikere, at hyppigheden af syge familiemedlemmer er væsentligt højere end faktisk kendt.

i Israels undersøgelse havde 12 fire ud af otte patienter en stigning i ASCA-titre,mens titrene hos to patienter faldt. Stigningen i titre blev fortolket som crescendo autoimmunitet af israelsk et al., skønt dette fund skal fortolkes omhyggeligt i betragtning af det lille antal tilgængelige patienter.12 Endvidere er antistoftitre i IBD generelt stabile i modsætning til forskellige andre autoimmune sygdomme, hvor der er en sammenhæng mellem klinisk aktivitet og titerniveauer. Derfor er det tvivlsomt, om IBD og andre klassiske autoimmune sygdomme kan sammenlignes.

den indledende begivenhed, der fører til IBD, er stadig uklar, men af stor interesse. ASCA-positivitet har vist sig at være forbundet med en mangel i mannanbindende lectin, en komponent i det medfødte immunsystem.15 teorien om, at den første hændelse, der fører til IBD, er en infektion hos patienter med en defekt i deres medfødte immunsystem, er stadig spekulation. Dataene fra israelsk et al kan fortolkes på to måder: enten går de autoimmune reaktioner forud for sygdommen, eller en latent subklinisk sygdom efterfølges af dannelse af antistoffer som et epifenomenon. Hvad kom først, hønen eller ægget?

ca.syv årtier efter den første beskrivelse af CD er vores viden om denne sygdom stadig begrænset. Frem for alt kender vi ikke antallet af udiagnosticerede tilfælde, hvis der er asymptomatiske patienter, eller om der findes en subklinisk form for CD, som det er tilfældet med personer, der er hepatitis C-virus RNA-positive, men har normale transaminaser. Ti til 20 år siden beskrivelsen af ASCA og pANCA, papiret fra israelske og kolleger12 viser, at ASCA og pANCA går forud for den kliniske diagnose af IBD. Denne undersøgelse skal tilskynde den videnskabelige verden til at udføre store undersøgelser, hvor antistofpositive og negative sunde familiemedlemmer følges over en lang periode. Dette vil hjælpe med at afgøre, om CD udvikler oftere hos antistofpositive personer sammenlignet med dem, der er antistofnegative. Desuden kan regelmæssig præcis klinisk observation påvise subklinisk sygdom hos antistofpositive og negative patienter.