PMC

Das Vorhandensein von Antikörpern gegen die Hefe Saccharomyces cerevisiae (ASCA) und gegen Neutrophile (pANCA) wird seit vielen Jahren als diagnostischer serologischer Marker für entzündliche Darmerkrankungen (IBD) verwendet. Die Kombination eines positiven ASCA-Tests mit einem negativen pANCA-Test hat einen positiven Vorhersagewert von 96% und eine Spezifität von 97% für Morbus Crohn (CD).1 Beide Antikörper wurden jedoch bei anderen Krankheiten wie Autoimmunlebererkrankungen, primär sklerosierender Cholangitis (pANCA) und glutenempfindlicher Enteropathie (ASCA) gefunden. Daher scheint ihre Rolle als diagnostische serologische Marker für IBD begrenzt zu sein.

Die Antikörperbestimmung ist bei Patienten mit unbestimmter Kolitis von Interesse. Fast 50% dieser Patienten entwickeln jedoch keine ASCA− oder pANCA−Antikörper, während bei antikörperpositiven Patienten ASCA + / pANCA- CD bei 80% der Patienten mit unbestimmter Kolitis und ASCA – / pANCA + vorhersagt Colitis ulcerosa (UC) bei 64%.2

Die Erzeugung beider Antikörper ist wenig bekannt. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Titer beider Antikörper nicht mit der Krankheitsaktivität korrelieren, wie es von der klassischen Autoimmunerkrankung bekannt ist. Antikörpertiter scheinen über lange Zeiträume stabil zu sein. Überraschenderweise, pANCA in UC bleibt nach Kolektomie bestehen,3 und wir haben Patienten beobachtet, die ihr letztes Aufflammen von CD mehr als hatten 20 vor Jahren und zeigen derzeit normale Befunde in der Gastroskopie, Koloskopie, und Histologie, haben aber immer noch hohe ASCA-Titer. Somit scheinen diese Antikörper stabile serologische Marker darzustellen. Der einzige klinische Parameter, der von mehreren Gruppen bestätigt wurde, ist die Korrelation zwischen ASCA-Positivität und Ileumbeteiligung von Krankheit und Penetration sowie strukturiertem Krankheitsverhalten.4

Es wurde die Frage aufgeworfen, ob pANCA und ASCA genetische Marker für die Anfälligkeit für IBD darstellen. Mehrere Studien haben versucht, diese Frage zu klären. Familienstudien zeigten, dass 16-30% der gesunden Verwandten ersten Grades von Patienten mit UC pANCA-positiv waren.5,6 Obwohl diese Studien, wahrscheinlich aufgrund methodischer Probleme, von anderen nicht bestätigt werden konnten, weisen sie darauf hin, dass pANCA ein genetischer Marker sein kann.7 Vergleichbar mit der pANCA-Forschung zeigten mehrere Studien, dass ASCA bei 20-25% der Verwandten ersten Grades von Patienten mit CD nachweisbar waren.8,9 Gesunde Ehepartner waren jedoch im Allgemeinen antikörpernegativ, was darauf hindeutet, dass genetische und nicht Umweltfaktoren eine entscheidende Rolle spielen. Die Prävalenz von ASCA in Familien mit mehr als zwei betroffenen Mitgliedern, die an CD litten, war signifikant höher als in Familien mit nur zwei betroffenen Mitgliedern, was auf die Rolle von ASCA als genetischem Marker hinweist.10 In derselben Studie unterschied sich die Prävalenz dieser serologischen Marker jedoch in reinen Morbus Crohn-Familien insgesamt nicht von sporadischen Fällen. Daher muss die Frage aufgeworfen werden, ob sich diese Antikörper während des Krankheitsausbruchs als Epiphänomen entwickeln. Es ist bekannt, dass luminale Antigene wie Bakterien und Hefen eine wesentliche Rolle für die Aufrechterhaltung entzündlicher Prozesse zu spielen scheinen. Bei Patienten mit CD ist der Verlust der Immuntoleranz gegenüber der residenten Bakterienflora eines der wichtigsten pathogenetischen Konzepte für diese Krankheit. Möglicherweise sind pANCA auf Kreuzreaktivität mit bakteriellen Antigenen zurückzuführen.11 Bakterien- und Hefeantigene sind allgegenwärtig und dauerhaft im Magen-Darm-Trakt vorhanden. Daher wäre es von großem Interesse zu bewerten, wann diese Antikörper erzeugt werden.

Die Studie von Freunden und Kollegen12 in dieser Ausgabe von Gut ist die erste, die eine Antwort auf diese Frage liefert (siehe Seite 1232). In dieser Studie wurden ASCA bei 31% der Patienten vor der klinischen Diagnose von CD nachgewiesen. Darüber hinaus wurde im Laufe der Zeit ein Anstieg der ASCA-Häufigkeit beobachtet, wobei die höchste Häufigkeit in den 36 Monaten vor der Diagnose von CD dokumentiert wurde. Diese Ergebnisse zeigen, dass die ASCA-Entwicklung vor oder während der frühen Stadien der Krankheit auftritt. Diese These wurde von einem Patienten bestätigt, der 80 Monate vor der Diagnose ASCA-negativ, aber 48 Monate vor der Diagnose ASCA-positiv war. Daher scheinen ASCA nicht als genetische Marker in der frühen Kindheit, sondern im Kontext der frühen Krankheit erzeugt zu werden. ASCA kann daher ein Marker für eine Immunantwort auf ein Umweltantigen sein, das im Zusammenhang mit einem frühen Krankheitsstadium auftritt. Bei einigen Patienten mit anderen Autoimmunerkrankungen wie Lupus erythematodes und rheumatoider Arthritis wurden Antikörper bis zu neun Jahre vor der Diagnose nachgewiesen.13,14 Ob entzündliche Darmerkrankungen (IBD) Autoantikörper sind Marker für zukünftige Krankheiten, wie es für klassische Autoimmunerkrankungen vorgeschlagen wurde, muss jedoch noch bestimmt werden. Wenn diese Hypothese zutrifft, würde die hohe Häufigkeit von ASCA in Familienstudien darauf hindeuten, dass die Häufigkeit erkrankter Familienmitglieder wesentlich höher ist als tatsächlich bekannt.

In der israelischen Studie hatten 12 von acht Patienten einen Anstieg der ASCA-Titer, während bei zwei Patienten die Titer abnahmen. Der Anstieg der Titer wurde von Israeli et al. als Crescendo-Autoimmunität interpretiert, obwohl dieser Befund angesichts der geringen Anzahl verfügbarer Patienten sorgfältig interpretiert werden muss.12 Darüber hinaus sind die Antikörpertiter bei IBD im Allgemeinen stabil, im Gegensatz zu verschiedenen anderen Autoimmunerkrankungen, bei denen eine Korrelation zwischen klinischer Aktivität und Titerwerten besteht. Daher ist es fraglich, ob IBD und andere klassische Autoimmunerkrankungen verglichen werden können.

Das anfängliche Ereignis, das zu IBD führt, ist noch unklar, aber von großem Interesse. Es wurde festgestellt, dass die ASCA-Positivität mit einem Mangel an Mannan-bindendem Lektin, einer Komponente des angeborenen Immunsystems, verbunden ist.15 Die Theorie, dass der erste Vorfall, der zu IBD führt, eine Infektion bei Patienten mit einem Defekt ihres angeborenen Immunsystems ist, ist immer noch Spekulation. Die Daten von Israeli et al können auf zwei Arten interpretiert werden: Entweder gehen die Autoimmunreaktionen der Krankheit voraus oder es folgt eine latente subklinische Erkrankung, auf die die Bildung von Antikörpern als Epiphänomen folgt. Was kam zuerst, das Huhn oder das Ei?

Ungefähr sieben Jahrzehnte nach der Erstbeschreibung der CD ist unser Wissen über diese Krankheit immer noch begrenzt. Vor allem wissen wir nicht, wie viele nicht diagnostizierte Fälle vorliegen, ob asymptomatische Patienten vorliegen oder ob eine subklinische Form der CD vorliegt, wie dies bei Personen der Fall ist, die Hepatitis-C-Virus-RNA-positiv sind, aber normale Transaminasen aufweisen. Zehn bis 20 Jahre nach der Beschreibung von ASCA und pANCA zeigt das Papier von Wissenschaftlern und Kollegen12, dass ASCA und pANCA der klinischen Diagnose von IBD vorausgehen. Diese Studie sollte die wissenschaftliche Welt ermutigen, große Studien durchzuführen, in denen Antikörper positive und negative gesunde Familienmitglieder über einen langen Zeitraum beobachtet werden. Dies wird dazu beitragen, festzustellen, ob CD entwickelt sich häufiger bei antikörperpositiven Personen im Vergleich zu denen, die antikörpernegativ sind. Darüber hinaus kann eine regelmäßige präzise klinische Beobachtung eine subklinische Erkrankung bei antikörperpositiven und -negativen Patienten nachweisen.