PMC

förekomsten av antikroppar mot jäst Saccharomyces cerevisiae (ASCA) och mot neutrofiler (pANCA) har använts som diagnostiska serologiska markörer för inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) i många år. Kombinationen av ett positivt ASCA-test med ett negativt pANCA-test har ett positivt prediktivt värde på 96% och en specificitet på 97% för Crohns sjukdom (CD).1 båda antikropparna har emellertid hittats i andra sjukdomar, såsom autoimmun leversjukdom, Primär Skleroserande kolangit (pANCA) och i glutenkänslig enteropati (ASCA). Därför verkar deras roll som diagnostiska serologiska markörer för IBD vara begränsad.

Antikroppsbestämning är av intresse för patienter med obestämd kolit. Men nästan 50% av dessa patienter utvecklar inte ASCA-eller pANCA-antikroppar medan hos antikroppspositiva patienter förutsäger ASCA+/pANCA− CD hos 80% av patienterna med obestämd kolit och ASCA− / pANCA + förutsäger ulcerös kolit (UC) hos 64%.2

generering av båda antikropparna är dåligt förstådd. Flera studier har visat att titrar av båda antikropparna inte korrelerar med sjukdomsaktivitet, vilket är känt från klassisk autoimmun sjukdom. Antikroppstitrar verkar vara stabila under långa tidsperioder. Förvånande, pANCA i UC kvarstår efter colectomy, 3 och vi har observerat patienter som har haft sin sista blossa upp av CD mer än 20 år sedan och för närvarande visar normala fynd i gastroskopi, koloskopi, och histologi, men fortfarande har höga titrar av ASCA. Således verkar dessa antikroppar representera stabila serologiska markörer. Den enda kliniska parametern som bekräftas av flera grupper är korrelationen mellan ASCA-positivitet och ileal involvering av sjukdom och penetration samt strukturering av sjukdomsbeteende.4

frågan har tagits upp om pANCA och ASCA representerar genetiska markörer för mottaglighet för IBD. Flera studier försökte belysa denna fråga. Familjestudier visade att 16-30% av friska första graders släktingar till patienter med UC var pANCA-positiva.5,6 även om dessa studier inte kunde bekräftas av andra, förmodligen på grund av metodologiska problem, indikerar de att pANCA kan vara en genetisk markör.7 jämförbart med pANCA-forskning visade flera studier att ASCA var detekterbart hos 20-25% av första graders släktingar till patienter med CD.8,9 friska makar var dock i allmänhet antikroppsnegativa, vilket indikerar att genetiska och inte miljöfaktorer spelar en avgörande roll. Förekomsten av ASCA i familjer med mer än två drabbade medlemmar som lider av CD var signifikant högre än i familjer med endast två drabbade medlemmar, vilket pekar mot ASCAS roll som en genetisk markör.10 i samma studie skilde sig dock förekomsten av dessa serologiska markörer inte i rena Crohns familjer totalt sett från sporadiska fall. Därför måste frågan tas upp om dessa antikroppar utvecklas som ett epifenomen under sjukdomsuppkomsten. Det är känt att luminala antigener som bakterier och jäst verkar spela en viktig roll för att fortsätta inflammatoriska processer. Hos patienter med CD är förlust av immuntolerans mot den bosatta bakteriefloran ett av de viktigaste patogenetiska begreppen för denna sjukdom. Eventuellt beror pANCA på korsreaktivitet mot bakteriella antigener.11 bakteriella och jästantigener är allestädes närvarande, permanent närvarande i mag-tarmkanalen. Därför skulle det vara av stort intresse att utvärdera när dessa antikroppar genereras.

studien av israeliska och kollegor12 i detta nummer av Gut är den första som ger ett svar på denna fråga (se sidan 1232). I denna studie upptäcktes ASCA hos 31% av patienterna före den kliniska diagnosen CD. Vidare observerades en ökning av ASCA-frekvensen över tiden, med den högsta frekvensen dokumenterad under 36 månader före diagnosen CD. Dessa resultat indikerar att ASCA-utveckling sker före eller under de tidiga stadierna av sjukdomen. Denna avhandling bekräftades av en patient som var ASCA-negativ 80 månader före diagnos men var ASCA-positiv 48 månader före diagnos. Därför verkar ASCA inte genereras som genetiska markörer i tidig barndom utan i samband med tidig sjukdom. ASCA kan därför vara en markör för ett immunsvar mot ett miljöantigen som uppstår i samband med ett tidigt sjukdomsstadium. Hos vissa patienter med andra autoimmuna sjukdomar, såsom lupus erythematosus och reumatoid artrit, detekterades antikroppar upp till nio år före diagnos.13,14 huruvida inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) autoantikroppar är markörer för framtida sjukdom, som har föreslagits för klassisk autoimmun sjukdom, har ännu inte fastställts. Om denna hypotes är sant, skulle den höga frekvensen av ASCA i familjestudier indikera att frekvensen av sjuka familjemedlemmar är väsentligt högre än vad som faktiskt är känt.

i israelisk studie hade 12 fyra av åtta patienter en ökning av ASCATITER medan hos två patienter minskade titrarna. Ökningen av titer tolkades som crescendo autoimmunitet av Israeli et al, även om detta resultat måste tolkas noggrant med tanke på det lilla antalet tillgängliga patienter.12 dessutom är antikroppstitrar i IBD i allmänhet stabila, i motsats till olika andra autoimmuna sjukdomar där det finns en korrelation mellan klinisk aktivitet och titernivåer. Därför är det tveksamt om IBD och andra klassiska autoimmuna sjukdomar kan jämföras.

den första händelsen som leder till IBD är fortfarande oklar men av stort intresse. ASCA-positivitet har visat sig vara associerad med en brist i mannan-bindande lektin, en komponent i det medfödda immunsystemet.15 teorin att den initiala händelsen som leder till IBD är en infektion hos patienter med en defekt i deras medfödda immunsystem är fortfarande spekulation. Uppgifterna från Israeli et al kan tolkas på två sätt: antingen de autoimmuna reaktionerna föregår sjukdomen eller en latent subklinisk sjukdom följs av generering av antikroppar som ett epifenomen. Vilket kom först, kycklingen eller ägget?

cirka sju decennier efter den första beskrivningen av CD är vår kunskap om denna sjukdom fortfarande begränsad. Framför allt vet vi inte antalet odiagnostiserade fall, om det finns asymptomatiska patienter, eller om en subklinisk form av CD existerar, vilket är fallet med individer som är hepatit C-virus RNA-positiva men har normala transaminaser. Tio till 20 år sedan beskrivningen av ASCA och pANCA visar tidningen från israeliska och kollegor12 att ASCA och pANCA föregår den kliniska diagnosen IBD. Denna studie bör uppmuntra den vetenskapliga världen att utföra stora studier där antikroppspositiva och negativa friska familjemedlemmar följs under en lång tidsperiod. Detta kommer att hjälpa till att avgöra om CD utvecklas oftare hos antikroppspositiva personer jämfört med de som är antikroppsnegativa. Dessutom kan regelbunden exakt klinisk observation upptäcka subklinisk sjukdom hos antikroppspositiva och negativa patienter.