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La presenza di anticorpi contro il lievito Saccharomyces cerevisiae (ASCA) e contro i neutrofili (pANCA) è stata utilizzata per molti anni come marcatori sierologici diagnostici per la malattia infiammatoria intestinale (IBD). La combinazione di un test ASCA positivo con un test pANCA negativo ha un valore predittivo positivo del 96% e una specificità del 97% per la malattia di Crohn (CD).1 Tuttavia, entrambi gli anticorpi sono stati trovati in altre malattie, come la malattia epatica autoimmune, la colangite sclerosante primaria (pANCA) e nell’enteropatia sensibile al glutine (ASCA). Pertanto, il loro ruolo di marcatori sierologici diagnostici per IBD sembra essere limitato.
La determinazione degli anticorpi è di interesse nei pazienti con colite indeterminata. Tuttavia, quasi il 50% di questi pazienti non sviluppa anticorpi ASCA o pANCA, mentre nei pazienti positivi agli anticorpi, ASCA+/pANCA− predice la CD nell ‘ 80% dei pazienti con colite indeterminata e ASCA−/pANCA+ predice la colite ulcerosa (UC) nel 64%.2
La generazione di entrambi gli anticorpi è poco conosciuta. Diversi studi hanno dimostrato che i titoli di entrambi gli anticorpi non sono correlati con l’attività della malattia, come noto dalla malattia autoimmune classica. I titoli anticorpali sembrano essere stabili per lunghi periodi di tempo. Sorprendentemente, pANCA in UC persistono dopo la colectomia, 3 e abbiamo osservato pazienti che hanno avuto il loro ultimo riacutizzarsi di CD più di 20 anni fa e attualmente mostrano risultati normali in gastroscopia, colonscopia e istologia, ma hanno ancora alti titoli di ASCA. Quindi questi anticorpi sembrano rappresentare marcatori sierologici stabili. L’unico parametro clinico confermato da diversi gruppi è la correlazione tra la positività dell’ASCA e il coinvolgimento ileale della malattia e la penetrazione, nonché la strutturazione del comportamento della malattia.4
È stata sollevata la questione se pANCA e ASCA rappresentino marcatori genetici per la suscettibilità alla IBD. Diversi studi hanno cercato di chiarire questa domanda. Studi familiari hanno mostrato che il 16-30% dei parenti sani di primo grado di pazienti con UC erano positivi al pANCA.5,6 Sebbene questi studi non possano essere confermati da altri, probabilmente a causa di problemi metodologici, indicano che pANCA può essere un marker genetico.7 Comparabile con la ricerca pANCA, diversi studi hanno dimostrato che l’ASCA era rilevabile nel 20-25% dei parenti di primo grado di pazienti con CD.I coniugi sani 8,9 tuttavia erano generalmente negativi agli anticorpi, indicando che i fattori genetici e non ambientali svolgono un ruolo decisivo. La prevalenza di ASCA nelle famiglie con più di due membri affetti affetti da CD era significativamente più alta rispetto alle famiglie con solo due membri affetti, il che indica il ruolo di ASCA come marcatore genetico.10 Nello stesso studio, tuttavia, la prevalenza di questi marcatori sierologici non differiva nelle famiglie di Crohn puro in generale da casi sporadici. Pertanto, è necessario sollevare la questione se questi anticorpi si sviluppano come epifenomeno durante l’insorgenza della malattia. È noto che antigeni luminali come batteri e lieviti sembrano svolgere un ruolo essenziale per la perpetuazione dei processi infiammatori. Nei pazienti con CD, la perdita di tolleranza immunitaria verso la flora batterica residente è uno dei principali concetti patogenetici per questa malattia. Forse, pANCA sono dovuti alla reattività crociata agli antigeni batterici.11 Antigeni batterici e lieviti sono onnipresenti, permanentemente presenti nel tratto gastrointestinale. Pertanto, sarebbe di grande interesse valutare quando vengono generati questi anticorpi.
Lo studio di israeliani e colleghi12 in questo numero di Gut è il primo a fornire una risposta a questa domanda (vedi pagina 1232). In questo studio, gli ASCA sono stati rilevati nel 31% dei pazienti prima della diagnosi clinica di CD. Inoltre, è stato osservato un aumento della frequenza di ASCA nel tempo, con la più alta frequenza documentata nei 36 mesi precedenti la diagnosi di CD. Questi risultati indicano che lo sviluppo di ASCA si verifica prima o durante le prime fasi della malattia. Questa tesi è stata confermata da un paziente che era ASCA negativo 80 mesi prima della diagnosi, ma era ASCA positivo 48 mesi prima della diagnosi. Quindi gli ASCA non sembrano essere generati come marcatori genetici nella prima infanzia ma nel contesto della malattia precoce. L’ASCA può quindi essere un marker di una risposta immunitaria a un antigene ambientale che si verifica nel contesto di uno stadio precoce della malattia. In alcuni pazienti con altre malattie autoimmuni, come il lupus eritematoso e l’artrite reumatoide, gli anticorpi sono stati rilevati fino a nove anni prima della diagnosi.13,14 Tuttavia, se gli autoanticorpi della malattia infiammatoria intestinale (IBD) siano marcatori di malattia futura, come è stato suggerito per la malattia autoimmune classica, deve ancora essere determinato. Se questa ipotesi è vera, l’alta frequenza di ASCA negli studi familiari indicherebbe che la frequenza dei membri della famiglia malati è sostanzialmente superiore a quella effettivamente nota.
Nello studio israeliano,12 quattro pazienti su otto hanno avuto un aumento dei titoli ASCA mentre in due pazienti i titoli sono diminuiti. L’aumento dei titoli è stato interpretato come autoimmunità crescente da Israeli et al, anche se questa scoperta deve essere interpretata attentamente considerando il piccolo numero di pazienti disponibili.12 Inoltre, i titoli anticorpali nella IBD sono generalmente stabili, in contrasto con varie altre malattie autoimmuni in cui esiste una correlazione tra attività clinica e livelli di titolo. Pertanto, è discutibile se IBD e altre malattie autoimmuni classiche possano essere confrontate.
L’evento iniziale che porta all’IBD non è ancora chiaro ma di grande interesse. La positività di ASCA è stata trovata per essere associata con una carenza in mannano che lega la lectina, una componente del sistema immunitario innato.15 La teoria che l’incidente iniziale che porta alla IBD sia un’infezione in pazienti con un difetto nel loro sistema immunitario innato è ancora speculazione. I dati di Israeli et al possono essere interpretati in due modi: o le reazioni autoimmuni precedono la malattia o una malattia subclinica latente è seguita dalla generazione di anticorpi come epifenomeno. Quale è venuto prima, la gallina o l’uovo?
Circa sette decenni dopo la prima descrizione del CD, la nostra conoscenza di questa malattia è ancora limitata. Soprattutto non conosciamo il numero di casi non diagnosticati, se ci sono pazienti asintomatici, o se esiste una forma subclinica di CD, come nel caso di individui che sono positivi all’RNA del virus dell’epatite C ma hanno transaminasi normali. Da dieci a 20 anni dalla descrizione di ASCA e pANCA, il documento di Israeli e colleghi12 mostra che ASCA e pANCA precedono la diagnosi clinica di IBD. Questo studio dovrebbe incoraggiare il mondo scientifico a eseguire grandi studi in cui i membri sani positivi e negativi degli anticorpi sono seguiti per un lungo periodo di tempo. Ciò aiuterà a determinare se il CD si sviluppa più frequentemente nelle persone positive agli anticorpi rispetto a quelle che sono negative agli anticorpi. Inoltre, una regolare osservazione clinica precisa può rilevare la malattia subclinica nei pazienti positivi e negativi agli anticorpi.