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La presencia de anticuerpos contra la levadura Saccharomyces cerevisiae (ASCA) y contra neutrófilos (pANCA) se ha utilizado durante muchos años como marcadores serológicos de diagnóstico de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII). La combinación de una prueba de ASCA positiva con una prueba de pANCA negativa tiene un valor predictivo positivo del 96% y una especificidad del 97% para la enfermedad de Crohn (EC).1 Sin embargo, ambos anticuerpos se han encontrado en otras enfermedades, como la enfermedad hepática autoinmune, la colangitis esclerosante primaria (pANCA) y la enteropatía sensible al gluten (ASCA). Por lo tanto, su papel como marcadores serológicos diagnósticos para la EII parece ser limitado.
La determinación de anticuerpos es de interés en pacientes con colitis indeterminada. Sin embargo, casi el 50% de estos pacientes no desarrollan anticuerpos ASCA o pANCA, mientras que en los pacientes con anticuerpos positivos, ASCA+/pANCA− predice EC en el 80% de los pacientes con colitis indeterminada y ASCA−/PANCA+ predice colitis ulcerosa (CUCI) en el 64%.2
La generación de ambos anticuerpos es poco conocida. Varios estudios han demostrado que los títulos de ambos anticuerpos no se correlacionan con la actividad de la enfermedad, como se sabe de la enfermedad autoinmune clásica. Los títulos de anticuerpos parecen ser estables durante largos períodos de tiempo. Sorprendentemente, la pANCA en CUCI persiste después de la colectomía3,y hemos observado pacientes que han tenido su último brote de EC hace más de 20 años y que actualmente presentan hallazgos normales en gastroscopia, colonoscopia e histología, pero aún tienen títulos altos de ASCA. Por lo tanto, estos anticuerpos parecen representar marcadores serológicos estables. El único parámetro clínico confirmado por varios grupos es la correlación entre la positividad a ASCA y la afectación ileal de la enfermedad y la penetración, así como la estructuración del comportamiento de la enfermedad.4
Se ha planteado la cuestión de si la pANCA y la ASCA representan marcadores genéticos de susceptibilidad a la EII. Varios estudios trataron de aclarar esta cuestión. Los estudios familiares mostraron que entre el 16 y el 30% de los familiares sanos de primer grado de los pacientes con CUCI eran pANCA positivos.5,6 Aunque estos estudios no pudieron ser confirmados por otros, probablemente por problemas metodológicos, indican que la pANCA puede ser un marcador genético.7 Comparable con la investigación pANCA, varios estudios mostraron que los ASCA eran detectables en el 20-25% de los familiares de primer grado de pacientes con EC.8,9 Sin embargo, los cónyuges sanos fueron generalmente negativos en anticuerpos, lo que indica que los factores genéticos y no ambientales juegan un papel decisivo. La prevalencia de ASCA en familias con más de dos miembros afectados con EC fue significativamente mayor que en familias con solo dos miembros afectados, lo que apunta hacia el papel de ASCA como marcador genético.10 En el mismo estudio, sin embargo, la prevalencia de estos marcadores serológicos no difirió en las familias de Crohn pura en general de los casos esporádicos. Por lo tanto, es necesario plantear la cuestión de si estos anticuerpos se desarrollan como un epifenómeno durante el inicio de la enfermedad. Se sabe que los antígenos luminales, como las bacterias y las levaduras, parecen desempeñar un papel esencial en la perpetuación de los procesos inflamatorios. En pacientes con EC, la pérdida de tolerancia inmunitaria hacia la flora bacteriana residente es uno de los principales conceptos patogénicos de esta enfermedad. Posiblemente, los pANCA se deben a la reactividad cruzada con antígenos bacterianos.11 Los antígenos bacterianos y de levadura son omnipresentes y están permanentemente presentes en el tracto gastrointestinal. Por lo tanto, sería de gran interés evaluar cuándo se generan estos anticuerpos.
El estudio de israelíes y colegas en este número de Gut es el primero en proporcionar una respuesta a esta pregunta (ver página 1232). En este estudio, se detectaron ASCA en el 31% de los pacientes antes del diagnóstico clínico de EC. Además, se observó un aumento en la frecuencia de ASCA a lo largo del tiempo, con la mayor frecuencia documentada en los 36 meses previos al diagnóstico de EC. Estos resultados indican que el desarrollo de ASCA ocurre antes o durante las primeras etapas de la enfermedad. Esta tesis fue confirmada por un paciente con ASCA negativo 80 meses antes del diagnóstico, pero con ASCA positivo 48 meses antes del diagnóstico. Por lo tanto, los ASCA no parecen generarse como marcadores genéticos en la primera infancia, sino en el contexto de la enfermedad temprana. Por lo tanto, la ASCA puede ser un marcador de una respuesta inmunitaria a un antígeno ambiental que ocurre en el contexto de una etapa temprana de la enfermedad. En algunos pacientes con otras enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso y artritis reumatoide, se detectaron anticuerpos hasta nueve años antes del diagnóstico.13,14 Sin embargo, aún no se ha determinado si los autoanticuerpos de enfermedad inflamatoria intestinal (EII) son marcadores de enfermedad futura, como se ha sugerido para la enfermedad autoinmune clásica. Si esta hipótesis es cierta, la alta frecuencia de ASCA en estudios familiares indicaría que la frecuencia de miembros de la familia enfermos es sustancialmente mayor de lo que realmente se conoce.
En el estudio de Israeli12,cuatro de ocho pacientes presentaron un aumento de los títulos de ASCA, mientras que en dos pacientes los títulos disminuyeron. El aumento de títulos fue interpretado como autoinmunidad crescendo por Israel et al, aunque este hallazgo debe interpretarse cuidadosamente considerando el pequeño número de pacientes disponibles.12 Además, los títulos de anticuerpos en la EII son generalmente estables, en contraste con otras enfermedades autoinmunes en las que existe una correlación entre la actividad clínica y los niveles de títulos. Por lo tanto, es cuestionable si la EII y otras enfermedades autoinmunes clásicas pueden compararse.
El evento inicial que llevó a la EII aún no está claro, pero es de gran interés. Se ha encontrado que la positividad ASCA está asociada con una deficiencia de lectina de unión a manano, un componente del sistema inmunitario innato.15 La teoría de que el incidente inicial que conduce a la EII es una infección en pacientes con un defecto en su sistema inmune innato sigue siendo especulación. Los datos de Israel et al pueden interpretarse de dos maneras: las reacciones autoinmunes preceden a la enfermedad o una enfermedad subclínica latente es seguida por la generación de anticuerpos como un epifenómeno. ¿Cuál vino primero, la gallina o el huevo?
Aproximadamente siete décadas después de la primera descripción de la EC, nuestro conocimiento sobre esta enfermedad es todavía limitado. Sobre todo, no sabemos el número de casos no diagnosticados, si hay pacientes asintomáticos, o si existe una forma subclínica de EC, como es el caso de individuos que son ARN positivo del virus de la hepatitis C pero tienen transaminasas normales. De diez a 20 años desde la descripción de ASCA y pANCA, el artículo de Israel y sus colleagues12 muestra que ASCA y pANCA preceden al diagnóstico clínico de EII. Este estudio debe alentar al mundo científico a realizar estudios grandes en los que se haga un seguimiento de los miembros sanos de la familia positivos y negativos para los anticuerpos durante un largo período de tiempo. Esto ayudará a determinar si la EC se desarrolla con más frecuencia en personas con anticuerpos positivos en comparación con aquellas que son negativas. Además, la observación clínica regular y precisa puede detectar enfermedad subclínica en pacientes con anticuerpos positivos y negativos.