PMC

de aanwezigheid van antilichamen tegen de gist Saccharomyces cerevisiae (ASCA) en tegen neutrofielen (pANCA) wordt al vele jaren gebruikt als diagnostische serologische markers voor inflammatoire darmziekte (IBD). De combinatie van een positieve ASCA-test met een negatieve pANCA-test heeft een positieve voorspellende waarde van 96% en een specificiteit van 97% voor de ziekte van Crohn (CD).1 echter, beide antilichamen zijn gevonden in andere ziekten, zoals auto-immune leverziekte, primaire scleroserende cholangitis (pANCA), en in gluten gevoelige enteropathie (ASCA). Daarom lijkt hun rol als diagnostische serologische merkers voor IBD beperkt te zijn.

bepaling van antilichamen is van belang bij patiënten met onbepaalde colitis. Bijna 50% van deze patiënten ontwikkelt echter geen ASCA− of pANCA−antilichamen, terwijl bij antilichaampositieve patiënten ASCA+/pANCA-CD voorspelt bij 80% van de patiënten met onbepaalde colitis en ASCA – /pANCA+ colitis ulcerosa (UC) voorspelt bij 64%.2

de aanmaak van beide antilichamen is slecht begrepen. Verschillende studies hebben aangetoond dat titers van beide antilichamen niet correleren met ziekteactiviteit, zoals bekend van klassieke auto-immuunziekte. Antilichaamtiters lijken gedurende lange tijd stabiel te zijn. Verrassend genoeg, pANCA in UC aanhouden na colectomie, 3 en we hebben waargenomen patiënten die hun laatste opflakkering van CD meer dan 20 jaar geleden hebben gehad en momenteel vertonen normale bevindingen in gastroscopie, colonoscopie, en histologie, maar nog steeds hoge titers van ASCA. Aldus schijnen deze antilichamen stabiele serologische markers te vertegenwoordigen. De enige klinische parameter die door verschillende groepen wordt bevestigd, is de correlatie tussen ASCA-positiviteit en ileale betrokkenheid van ziekte en penetratie, alsook het structureren van ziektegedrag.4

de vraag is gerezen of pANCA en ASCA genetische merkers voor gevoeligheid voor IBD vertegenwoordigen. Verschillende studies probeerden deze vraag op te helderen. Familieonderzoeken toonden aan dat 16-30% van de gezonde eerstegraads familieleden van patiënten met UC pANCA-positief waren.5,6 hoewel deze studies niet door anderen konden worden bevestigd, waarschijnlijk vanwege methodologische problemen, wijzen ze erop dat pANCA een genetische marker kan zijn.Vergelijkbaar met pANCA-onderzoek toonden verschillende studies aan dat ASCA aantoonbaar was bij 20-25% van de eerstegraads familieleden van patiënten met CD.8,9 gezonde echtgenoten waren echter over het algemeen antilichaamnegatief, wat erop wijst dat genetische en niet omgevingsfactoren een beslissende rol spelen. De prevalentie van ASCA in families met meer dan twee aangetaste leden die aan CD lijden was beduidend hoger dan in families met slechts twee aangetaste leden, wat in de richting van de rol van ASCA als genetische marker wijst.In dezelfde studie verschilde de prevalentie van deze serologische merkers echter niet in de families van pure Crohn in het algemeen van sporadische gevallen. Daarom moet de vraag worden gesteld of deze antilichamen zich ontwikkelen als epifenomenon tijdens het begin van de ziekte. Het is bekend dat luminale antigenen zoals bacteriën en gist een essentiële rol lijken te spelen voor de bestendiging van ontstekingsprocessen. Bij patiënten met CD, verlies van immune tolerantie ten opzichte van de resident bacteriële flora is een van de belangrijkste pathogenetische concepten voor deze ziekte. Mogelijk is pANCA te wijten aan kruisreactiviteit met bacteriële antigenen.11 bacteriële en gistantigenen zijn alomtegenwoordig, permanent aanwezig in het maagdarmkanaal. Daarom zou het van groot belang zijn om te evalueren wanneer deze antilichamen worden geproduceerd.

de studie van Israëli ’s en collega’ S12 in dit nummer van Gut is het eerste antwoord op deze vraag (zie blz.1232). In dit onderzoek werd ASCA waargenomen bij 31% van de patiënten vóór de klinische diagnose van CD. Bovendien werd in de loop van de tijd een toename van de ASCA-frequentie waargenomen, waarbij de hoogste frequentie werd gedocumenteerd in de 36 maanden vóór de diagnose van CD. Deze resultaten wijzen erop dat de ontwikkeling van ASCA vóór of tijdens de vroege stadia van ziekte plaatsvindt. Deze stelling werd bevestigd door één patiënt die 80 maanden voor de diagnose ASCA-negatief was, maar 48 maanden voor de diagnose ASCA-positief. Daarom lijken ASCA niet te worden gegenereerd als genetische merkers in de vroege kindertijd, maar in de context van vroege ziekte. ASCA kan daarom een marker van een immune reactie op een milieuantigeen zijn die in de context van een vroeg stadium van ziekte voorkomt. Bij sommige patiënten met andere auto-immuunziekten, zoals lupus erythematosus en reumatoïde artritis, werden tot negen jaar vóór de diagnose antilichamen gedetecteerd.13,14 echter, of inflammatory bowel disease (IBD) autoantilichamen zijn markers van toekomstige ziekte, zoals is voorgesteld voor klassieke auto-immuunziekte, moet nog worden bepaald. Als deze hypothese waar is, zou de hoge frequentie van ASCA in familiestudies erop wijzen dat de frequentie van zieke familieleden aanzienlijk hoger is dan feitelijk bekend.

in het Israëlische onderzoek hadden 12 vier van de acht patiënten een toename in ASCA-titers, terwijl bij twee patiënten de titers afnamen. De toename van titers werd door Israëli et al geïnterpreteerd als crescendo auto-immuniteit, hoewel deze bevinding zorgvuldig moet worden geïnterpreteerd gezien het kleine aantal patiënten dat beschikbaar is.Bovendien zijn antilichaamtiters in IBD over het algemeen stabiel, in tegenstelling tot diverse andere auto-immuunziekten waar er een correlatie is tussen klinische activiteit en titerniveaus. Daarom is het de vraag of IBD en andere klassieke auto-immuunziekten kunnen worden vergeleken.

de eerste gebeurtenis die leidde tot IBD is nog onduidelijk, maar van groot belang. ASCA-positiviteit is in verband gebracht met een tekort aan mannan-bindend lectine, een onderdeel van het aangeboren immuunsysteem.15 de theorie dat het eerste incident dat leidt tot IBD een infectie is bij patiënten met een defect in hun aangeboren immuunsysteem is nog steeds speculatie. De gegevens van Israëli et al kunnen op twee manieren worden geïnterpreteerd: ofwel de auto-immune reacties voorafgaan aan de ziekte of een latente subklinische ziekte wordt gevolgd door generatie van antilichamen als epifenomenon. Wat kwam er eerst, de kip of het ei?Ongeveer zeven decennia na de eerste beschrijving van CD is onze kennis over deze ziekte nog beperkt. Bovenal weten we niet hoeveel niet-gediagnosticeerde gevallen er zijn, of er asymptomatische patiënten zijn, of dat er een subklinische vorm van CD bestaat, zoals in het geval van personen die hepatitis C virus RNA positief zijn maar normale transaminasen hebben. Tien tot 20 jaar sinds de beschrijving van ASCA en pANCA, toont het artikel van Israëli en collega ‘ S12 aan dat ASCA en pANCA voorafgaan aan de klinische diagnose van IBD. Deze studie zou de wetenschappelijke wereld moeten aanmoedigen om grote studies uit te voeren waar antilichaampositieve en negatieve gezonde familieleden over een lange periode worden gevolgd. Dit zal helpen bepalen of CD zich vaker ontwikkelt in antilichaampositieve personen in vergelijking met degenen die antilichaamnegatief zijn. Bovendien kan regelmatige nauwkeurige klinische observatie subklinische ziekte bij antilichaampositieve en negatieve patiënten detecteren.