Stressihaavan estohoito: liikakäytön ja väärinkäytön seuraukset

US Pharm. 2011;36(10):73-76.

näyttää siltä, että lähes jokaiselle yhdysvaltalaiselle sairaalaan otetulle potilaalle määrätään joko protonipumpun estäjää (PPI) tai histamiini-2-antagonistia (H2A) stressihaavan estohaavana (SUP). Stressihaavat ovat mahalaukun limakalvon eroosioita, jotka voivat kehittyä potilailla, joilla on vakava sairaus tai vakava vamma. Toisin kuin peptiset haavaumat, joilla on taipumus kehittyä antrumissa tai pohjukaissuolessa, stressiin liittyvät limakalvovauriot esiintyvät tyypillisesti mahalaukun happoa tuottavilla alueilla (eli korpuksessa ja silmänpohjassa).1 stressi haavaumat, toisin kuin mahahaava, yleensä aiheuttaa ruoansulatuskanavan (GI) verenvuotoa ja eivät liity vatsakipu. Stressiperäisen limakalvovaurion limakalvomuutoksiin liittyy pääasiassa pieniä eroosioita, jotka eivät johda verenvuotoon, mutta voivat kehittyä syvemmiksi haavaumiksi, jotka aiheuttavat verenvuotoa.

useat tekijät vaikuttavat stressihaavan muodostumiseen, mukaan lukien hapon liikaeritys; normaalien suojamekanismien, kuten liman ja bikarbonaatin eritteiden, muuttaminen; välittäjäaineiden, kuten arakidonihapon metaboliittien, sytokiinien ja hapettomien radikaalien vapautuminen; ja iskemia GI-järjestelmään.2 Nämä eroosiot voivat tapahtua nopeasti (£24 tuntia ottamista) tai kestää kauemmin kehittää (>10-14 päivää).2 Stressihaavat ja niihin liittyvät verenvuodot aiheuttavat merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta kriittisesti sairailla potilailla. Eräässä tutkimuksessa raportoitiin 46%: n kuolleisuus kriittisesti sairailla potilailla, joilla oli maha-suolikanavan verenvuoto, ja 21%: n kuolleisuus potilailla, joilla ei ollut verenvuotoa (P <.001).3 muut tutkimukset ovat vahvistaneet tämän korkean kuolleisuuden.4, 5

laajoissa tutkimuksissa on todettu, että voimakkaimmat stressiin liittyvän ruoansulatuskanavan verenvuodon riskitekijät ovat pitkittynyt koneellinen ilmanvaihto ja koagulopatia.4 riski kasvaa, kun koneellinen ilmanvaihto ja teho-osaston oleskelun pituus lisääntyvät.6 muita riskitekijöitä ovat viime suuri leikkaus, suuri trauma, vakavia palovammoja, Pää trauma, maksan tai munuaisten sairaus ottamista, sepsis, ja hypotensio.1 taulukossa 1 on täydellinen luettelo riskitekijöistä.

profylaktinen hoito

vaikka sen on todettu vähentävän erittäin tehokkaasti sekä avoimen että kliinisesti merkittävän stressiin liittyvän limakalvoverenvuodon riskiä, pelkkä profylaktinen hoito ei vähennä kokonaiskuolleisuutta.7 silti PPI: n tai H2As: n määrääminen SUP: ksi saa tukea kirjallisuudesta ja ohjeista kriittisen hoidon väestölle. SUP: n käyttö muilla kuin teho-OSASTOPOTILAILLA—usein ilman käyttöaihetta—on lisääntynyt viime vuosina. Useat tutkimukset ovat osoittaneet acid-suppressive drugs (ASDs) – lääkkeiden liikakäytön; jopa 71 prosenttia sisään otetuista potilaista on määrätty ASDs: ää, ja monet on virheellisesti kotiutettu näillä aineilla.8 monet potilaat ovat sopimattomasti määrätty ASDs yhteisössä, ja vähän on tehty lopettaa nämä lääkkeet sairaalahoidon aikana. Lisäksi potilaat, jotka saavat kahdesti vuorokaudessa PPI-annostusta gastroesofageaalisen refluksitaudin (GERD) oireiden hoitoon, eivät useinkaan siirry kerta-annoshoitoon, kun he ovat oireettomia.9

ASDs: n liikakäyttö ja väärinkäyttö voi aiheuttaa potilasvahinkoja ja lisätä terveydenhuoltojärjestelmän kustannuksia. Määrä, joka tarvitaan hoitoon (NNT) estämään yksittäinen kliinisesti merkittävä ruoansulatuskanavan verenvuoto teho-osastolla, ylittää 900; NNT: tä ei tunneta muissa kuin teho-osastoissa, mutta sen odotetaan olevan paljon suurempi.9 akateemisessa sairaalassa retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa SUP: n laitoshoitokustannukset ei-teho-osastolla olivat 44 000 dollaria vuosittain ja avohoidon apteekkikustannukset olivat lähes 68 000 dollaria, kun lääkkeitä jatkettiin postdischarge-hoidon jälkeen, yhteenlasketun vuosittaisen arvioidun kulun ollessa lähes 112 000 dollaria.10 tämä olisi helposti voitu estää.

näiden tilastojen valossa SUP on edelleen ylimerkitty. Poikkileikkauksellisessa Web-pohjaisessa tutkimuksessa, jossa arvioitiin lääkäreiden tietoja, uskomuksia ja käyttäytymistä SUP: n määräämisestä muille kuin teho-osastoille, pelot GI: n verenvuodosta ja SUP: n määräämättä jättämisen oikeudellisista seurauksista liittyivät korkeampaan määräävään tasoon, kun taas SUP: n indikaatioiden tuntemus ja huoli sivuvaikutuksista liittyivät alhaiseen määräävään käyttäytymiseen.Alle puolet lääkäreistä pystyi tunnistamaan PPI-hoidon yhden haittavaikutuksen.11 monet harjoittajat pitävät näitä lääkkeitä vaarattomina, mutta tutkimukset ovat osoittaneet, että PPI-ja H2A-hoito liittyy vahvasti Clostridium difficile-infektion (CDI) suurempaan todennäköisyyteen ja lisääntyneeseen toistumisasteeseen.12, 13 muita usein unohdettuja tähän hoitoon liittyviä riskejä ovat hypomagnesemia; B12-vitamiinin puutos; ylähengitystieinfektiot, mukaan lukien avohoitopneumonia (CAP) ja sairaalapneumonia (HAP); lonkan, selkärangan ja ranteiden murtumat; ja pH-riippuvaisten lääkkeiden muuttunut imeytyminen.

hoidon riskit

: Toksiini tuottama C difficile, anaerobinen, urheilu-muodostavat, grampositiivinen bakteeri, on merkittävä syy ripuli ja koliitti sairaalahoidossa potilailla, joka on lisääntynyt esiintyvyys, vakavuus, ja kuolleisuus viime vuosina. Yhdysvalloissa tapahtuu vuosittain noin 3 miljoonaa tapausta, ja terveydenhuollon kustannukset ylittävät 1,1 miljardia dollaria vuodessa.14,15 C vaikea aiheuttama pseudomembranoottinen koliitti on kuolleisuus 6% : sta 30%.16 CDI: n on todettu liittyvän 20-30%: iin kaikista antibioottiripulitapauksista, 50-75%: iin antibioottikoliittitapauksista ja yli 90%: iin antibioottikuureihin liittyvästä pseudomembranoottisesta koliitista sairaalahoitopotilailla.17

huolimatta antibioottien määräämisen paremmasta valvonnasta ja sairaalahygienian parantumisesta, TKK-tapausten määrä jatkaa kasvuaan.18 parantunut diagnoosi, hypervirulentit kannat ja ikääntyvä väestö ovat saattaneet vaikuttaa tähän, mutta nämä tekijät eivät täysin selitä viimeaikaisten lisääntymisten laajuutta.18 yhteisiä riskitekijöitä CDI ovat ikä yli 65 vuotta, nykyinen ja toistuva sairaalahoito, äskettäin GI leikkaus, immunosuppressio, edellinen CDI, asuvat hoitokodissa tai pitkäaikaishoitolaitoksessa, ja antibioottien käyttö. Antibioottien käyttö on suurin riskitekijä CDI: n kehittymiselle, mutta sitä ei usein voida välttää infektiopotilailla. Harvinaisempi mutta muunneltavampi riskitekijä on ASDs: n käyttö sairaalapotilailla, joille näitä lääkkeitä ei ole tarkoitettu.

mahahappo on epäspesifinen suojamekanismi nieltyjä taudinaiheuttajia vastaan. Mahassa ei normaalisti ole bakteereita, poikkeuksena Helicobacter pylori, joka on ainutlaatuisesti varustettu käsittelemään mahalaukun happamuutta.19 C difficile tarttuu nieltynä, ja sen suhteellisen happamat stabiilit itiöt menevät itämään ohutsuolessa ja paksusuolessa. Kasvullisten solujen C difficile, toisin kuin itiöt, yleensä tapetaan matalan pH ympäristössä mahan; kuitenkin, ne on todettu pysyvän elinkelpoisena mahalaukun sisällön potilailla ASDS. Tutkimus eläinmalleissa on osoittanut, että C difficile itiöt muuntuvat kasvullisten solujen sisällä 1 tunnin nauttimisesta. On todennäköistä, että tämä muutos voi tapahtua mahalaukussa, jos pH on korkeampi tai jos mahalaukun transitioajat ovat hitaampia.

useissa tutkimuksissa on havaittu yhteys PPI: n tai H2A: n käytön ja CDI: n välillä. Hiljattain tehdyssä retrospektiivisessä kohorttitutkimuksessa havaittiin, että toistuvat TKI-häiriöt olivat yleisempiä potilailla, jotka olivat altistuneet PPI: lle kuin potilailla, jotka eivät olleet saaneet sitä (25, 2% vs. 18, 5%) ja että PPI: n käyttöön TDI-hoidon aikana liittyi 42%: n lisääntynyt uusiutumisriski.Suurin riski oli 12 altistuneella yli 80-vuotiaalla potilaalla.12 äskettäin tehdyssä analyysissä, joka koski potilaspäästöistä peräisin olevia tietoja tertiäärisestä lääketieteellisestä keskuksesta 5 vuoden ajalta, havaittiin, että sairaalakiintiön riski korreloi positiivisesti happojen suppression kanssa ja oli suurin potilailla, jotka saivat PPI-hoitoa useammin kuin kerran päivässä, mikä viittaa annos-vastevaikutukseen sairaalakiintiön riskiin.13

keuhkokuume: Vaikka tutkimustulokset ovat olleet epäjohdonmukaisia, useissa tutkimuksissa on havaittu yhteys ASDs: n käytön ja hengitystieinfektioiden ja CAP: n lisääntyneen riskin välillä. Äskettäisessä systemaattisessa katsauksessa ja meta-analyysissä osoitettiin, että PPI-ja H2As-virusten käyttöön liittyy suurempi sekä CAP-että HAP-riski, ja arvioitiin, että jokaista 200: aa ASDs-hoitoa saanutta potilasta kohti ilmaantuu yksi keuhkokuumetapaus.20 kun otetaan huomioon, että 40-70 prosenttia sairastuneista saa ASD: tä, HAP: n sairastuvuuden ja kuolleisuuden suuruus voidaan täysin ymmärtää. PPI: hen liittyvä keuhkokuumeriski kasvoi eniten ensimmäisellä käyttöviikolla.

kuten suolistotulehdusten kohdalla, ASD: n arvellaan lisäävän keuhkokuumeen riskiä estämällä mahahapon eritystä ja mahdollistamalla näin bakteerien liikakasvun ja kolonisaation. Bakteerit voidaan sitten siirtää keuhkoihin aspiraatiolla.20 mekaanisesti ilmastoiduilla potilailla suunielun kolonisaatio gramnegatiivisilla organismeilla voi johtaa mahalaukun kolonisaatioon.19 toinen teoria on, että vetykaliumadenosiinitrifosfataasia esiintyy mahan parietaalisolujen lisäksi myös hengitysteissä.20 PPI: n aiheuttama tämän entsyymin inhibitio voi edistää bakteerien kasvua hengitysteissä ja siten lisätä keuhkokuumeen riskiä.20 in vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että ASDs saattaa heikentää neutrofiilien toimintaa ja luonnollisten tappajasolujen toimintaa.20

yli 65-vuotiailla potilailla on suurentunut riski saada ASDs-tauti. Ei vain iäkkäät potilaat yleensä hypoklorinen koska ikääntyminen, mutta PPI tai H2A käyttö on yleistä tässä ryhmässä; jopa 5% ottaa näitä lääkkeitä säännöllisesti, ja suuri osa sairaalahoidossa iäkkäät potilaat saavat SUP.21 lisäksi monet PPI: t ja H2As: t eivät vaadi reseptiä, mikä lisää ja valvomatonta käyttöä, usein pitkiä aikoja ilman lääkärin valvontaa.21

muut riskit: CDI: n lisäksi ASDs: ään on liittynyt muita suolistotulehduksia—erityisesti Salmonella—ja kampylobakteeri-lajeista. Sekä kampylobakteeri että Salmonella ovat hapolle herkkiä mikrobeja. Loisinfektiot on yhdistetty myös happosuppressioon, erityisesti giardiaasi ja strongyloidiaasi.22 kuten aiemmin mainittiin, mahahapolla on merkitystä nieltyjen eliöiden tappamisessa, mutta kohonneella mahan pH: lla voi olla muita negatiivisia vaikutuksia GI: n isäntäpuolustukseen, kuten viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen, lisääntynyt bakteerien translokaatio, vähentynyt mahalaukun ja liman viskositeetti ja muutokset normaalissa mikrobifloorassa.23

lääkkeiden yhteisvaikutukset ovat toinen huoli happojen suppressiosta. Sekä PPI että h2as voivat vaikuttaa lääkkeisiin, joiden imeytyminen riippuu pH: sta (esim.digoksiini, nifedipiini, indinaviiri, midatsolaami, didanosiini, alendronaatti, metadoni, asetyylisalisyylihappo), mikä lisää imeytymisnopeutta.9, 24 myös useiden lääkkeiden imeytyminen on hidastunut (esim.ketokonatsoli, kefpodoksiimi, dipyridamoli, atatsanaviiri, itrakonatsoli).PPI: iden ja muiden lääkeaineiden välillä on monia CYP450: een liittyviä yhteisvaikutuksia. PPI: n ja klopidogreelin mahdollinen yhteisvaikutus on herättänyt huomiota mahdollisten vakavien haittavaikutusten vuoksi. FDA: n marraskuussa 2009 antamassa turvallisuusvaroituksessa suositeltiin välttämään omepratsolin tai esomepratsolin käyttöä klopidogreelin kanssa ja varoitettiin, että CYP-välitteinen yhteisvaikutus voi heikentää klopidogreelin tehoa.22 puutteellisten tietojen vuoksi FDA ei antanut erityisiä suosituksia muista PPI: istä.

useita tapauksia on raportoitu hypomagnesemiaa ja sitä seurannutta hypokalemiaa ja hypokalsemiaa sairastaneista potilaista, joilla on ollut hengenvaarallisia sairaalahoitoa vaativia oireita. Suurin osa näistä tapauksista liittyi PPI: n pitkäaikaiseen käyttöön. Tämän haittavaikutuksen mekanismia ei tunneta. Potilailla, joilla on PPI: n indusoima hypomagnesemia, ei ole ilmennyt selvää magnesiumin imeytymishäiriötä tai munuaisten magnesiumin kuihtumista.22 vaikka hypomagnesemia on harvinaista, koska se on niin hengenvaarallisia tarjoajia kehotetaan katsomaan huolellisesti selittämätöntä hypomagnesemiaa, hypokalemiaa tai hypokalsemiaa PPI-käyttäjillä.22

PPI-valmisteen käyttöön 12 kuukauden ajan tai pidempään on liittynyt B12-vitamiinin puutosta erityisesti iäkkäillä potilailla.9 mahalaukun happamuus ja pepsiini mahdollistavat nautitun B12-vitamiinin vapautumisen proteiineihin sitoutuneesta tilasta; siksi mahahapon väheneminen voi johtaa imeytymishäiriöön ja B12-vitamiinin puutokseen.22 tutkimustulokset ovat olleet epäjohdonmukaisia, ja tarvitaan suurempia tutkimuksia PPI: n käytön ja B12-vitamiinin imeytymishäiriön ja myöhemmän puutoksen välisen yhteyden määrittämiseksi. Ravinnon raudan huono imeytyminen on myös yhdistetty PPI-hoitoon, mutta tämänhetkiset tiedot ovat heikkoja. Mahahappo helpottaa nonheme-raudan imeytymistä pelkistämällä rautarautaa liukoisempaan rautamuotoon ja parantaa myös rauta-suola-dissosiaatiota nautitusta ruoasta.22 useita tapausraportteja on olemassa, mutta tällä alalla ei ole tehty prospektiivisia tutkimuksia.

pitkäaikaiseen PPI-käyttöön on liittynyt lisääntynyt murtumien ilmaantuvuus. Mahdollisia mekanismeja ovat vähentynyt kalsiumin imeytyminen emäksisemmässä mahaympäristössä ja osteoklastien aktiivisuuden vähenemisestä johtuva luun uudelleenmuodostumisen heikkeneminen, mikä johtaa mikromurtumien korjaantumisen estymiseen.22 jälleen kerran tutkimukset ovat epäjohdonmukaisia, mutta olemassa oleva näyttö riitti vaatimaan FDA: ta tarkistamaan PPI-merkintää toukokuussa 2010 sisällyttämään uusia turvallisuustietoja lonkan, ranteen ja selkärangan murtumien mahdollisesta lisääntyneestä riskistä.22 murtumariski voi olla kliinisesti merkitsevämpi potilailla, joilla on osteoporoosi tai muita murtuman riskitekijöitä, kuten steroidien käyttö. Lääkäreitä kannustetaan punnitsemaan PPI: n käytön riskejä ja hyötyjä haavoittuville potilaille. Jos PPI: n käyttäjille määrätään kalsiumlisiä, niiden tulisi olla karbonaatin sijaan liukoisessa muodossa, kuten sitraatissa.22

tarkoituksenmukainen käyttö

American Society of Health-System Pharmacists on kehittänyt yhden kattavimmista näyttöön perustuvista SUP-ohjeista. Käypä hoito-ohjeet julkaistiin vuonna 1999, ja niiden päivitys on käynnissä tätä kirjoitettaessa.25 SUP-hoitoa ei suositella potilaille, jotka eivät ole teho-osastolla; estolääkitystä suositellaan vain teho-osastolle potilaille, jotka tarvitsevat koneellista ilmanvaihtoa yli 48 tuntia, joilla on ollut maha-suolikanavan haavaumia tai verenvuotoa vuoden sisällä ennen sisäänottoa tai joilla on koagulopatia. Estolääkitystä suositellaan myös teho-OSASTOPOTILAILLE, joilla on vähintään kaksi seuraavista riskitekijöistä: sepsis, Teho-osastossa yli 1 viikko, piilevä verenvuoto, joka kestää vähintään 6 päivää, ja suuriannoksisten kortikosteroidien (hydrokortisoni >250 mg/vrk tai vastaava) käyttö. SUP-hoitoa suositellaan myös erityisille teho-osastoille, kuten potilaille, joilla on Glasgow ’ n kooma-asteikko <10 (tai jotka eivät kykene tottelemaan yksinkertaisia käskyjä), lämpövamma >35%: lla kehon pinta-alasta, maksan vajaatoiminta tai osittainen maksan poisto, moninkertainen trauma, elinsiirto tai selkäydinvamma.2 suosituksista on yhteenveto taulukossa 2.

johtopäätös: apteekkarin rooli

lääkärien ponnistelut ASDs: n käytön hillitsemiseksi muilla kuin teho-osastolla olevilla potilailla voivat estää potilaiden merkittävän sairastuvuuden ja vähentää sekä sairaalakustannuksia että kustannuksia koko terveydenhuoltojärjestelmälle. On tärkeää punnita huolellisesti ASDS: n riskit ja hyödyt ennen näiden lääkkeiden käyttöä sairaalahoidossa. Erityistä huomiota on kiinnitettävä jo valmiiksi keuhkokuumeriskipotilaisiin, kuten vanhuksiin, kroonisesta keuhkosairaudesta kärsiviin tai immunosuppressiivisia lääkkeitä käyttäviin potilaisiin. Potilaiden haponsuppressiohoitoa on pyrittävä arvioimaan kriittisesti ja hoito on keskeytettävä aina, kun se on mahdollista. Kun SUP-hoito on aiheellista, potilaan tulisi saada mahdollisimman pieni annos.

proviisorit voivat auttaa ehkäisemään ASDs: n käyttöä tunnistamalla potilaat, joille näitä lääkkeitä on määrätty väärin, ja he voivat auttaa valistamaan lääkäreitä siitä, mitkä potilaat saavat SUP-hoitoa. Poistolääkkeiden käsittelyyn osallistuvat farmaseutit voivat auttaa varmistamaan, että potilaita ei lähetetä kotiin haponestohoidolla ilman asianmukaista indikaatiota. Valitettavasti toimenpiteet, joilla ehkäistään sairaalahoidossa olevien potilaiden stressihaavoja, ovat luoneet uuden ongelman, ja työskentelemällä yhdessä terveydenhuollon tiimi voi auttaa ehkäisemään tarpeetonta sairastavuutta noudattamalla ohjesuosituksia laitoksessaan.

1. Spirit MJ. Stressiperäinen limakalvosairaus: riskitekijät ja profylaktinen hoito. Clin Ther. 2004;26:197-213.
2. ASHP-hoito-ohjeet stressihaavan estohoidosta. ASHP Commission on Therapeutics ja ashp: n hallituksen hyväksymä 14.marraskuuta 1998. Am J Health Syst Pharm. 1999;56:347-379.
3. Cook DJ, Griffith LE, Walter SD, et al. Kliinisesti merkittävien ruoansulatuskanavan verenvuotojen kuolleisuus ja tehohoitojaksojen kesto kriittisesti sairailla potilailla. Crit Care. 2001;5:368-375.
4. Cook DJ, Fuller HD, Guyatt GH, et al. Ruoansulatuskanavan verenvuodon riskitekijät kriittisesti sairailla potilailla. Canadian Critical Care Trials Group. N Engl J Med. 1994;330:377-381.
5. Zuckerman GR, Shuman R. terapeuttiset tavoitteet ja hoitovaihtoehdot stressin haavaumaoireyhtymän ehkäisemiseksi. Am J Med. 1987;83:29-35.
6. Harris SK, Bone RC, Ruth WE. Ruoansulatuskanavan verenvuoto potilailla hengitys tehohoitoyksikössä. Rinta. 1977;72:301-304.
7. Sesler JM. Stressiperäinen limakalvosairaus teho-osastolla: päivitys ennaltaehkäisyyn. AACN Adv Crit Care. 2007;18:119-128.
8. Grube RR, May DB. Stressi haavauman estohoito sairaalahoidossa olevilla potilailla, jotka eivät ole tehohoitoyksiköissä. Am J Health Syst Pharm. 2007;64:1396-1400.
9. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inandomi JM. Protonipumpun estäjien ylikäyttö: kustannustehokkuuden ja riskin tarkastelu PPI: ssä. Olen Gastroenteroli. 2009; 104(suppl 2):S27-S32.
10. Heidelbaugh JJ, Indomomi JM. Stressihaavan epäasianmukaisen käytön suuruus ja taloudelliset vaikutukset sairaalahoitoa saavilla potilailla, jotka eivät ole teho-osastolla. Olen Gastroenteroli. 2006;101:2200-2205.
11. Hussain S, Stefan M, Visintainer P, Rothberg M. miksi lääkärit määräävät stressihaavan estohoitoa yleislääketieteen potilaille? South Med J. 2010;103: 1103-1110.
12. Linsky a, Gupta K, Lawler EV, et al. Protonipumpun estäjät ja uusiutuvan Clostridium difficile-infektion riski. Arch Harjoittelija Med. 2010;170:772-778.
13. Howell MD, Novack V, Grgurich P, et al. Iatrogeeninen mahahapon eritystä ja nosocomial Clostridium difficile-infektion riskiä. Arch Harjoittelija Med. 2010;170:784-790.
14. Kyne L, Hamel MB, Polavaram R, Kelly CP. Terveydenhuollon kustannukset ja kuolleisuus liittyvät nosocomial ripuli johtuu Clostridum difficile. Clin Tartuttaa Tämän. 2002;34:346-353.
15. Schroeder MS. Clostridium difficile – liittyvä ripuli. Olen Perhelääkäri. 2005;71:921-928.
16. McMaster-Baxter NL, ohjastaja DM. Clostridium difficile: recent epidemiologic findings and advances in therapy. Lääkehoito. 2007;27:1029-1039.
17. Kelly CP, Pothoulakis C, LaMont JT. Clostridium difficile-koliitti. N Engl J Med. 1994;330:257-262.
18. Cunningham R, Dial S. lietsooko protonipumpun estäjien liikakäyttö nykyistä Clostridium difficile-ripuliepidemiaa? J Hosp Tartuttaa. 2008;70:1-6.
19. Vakil N. Acid inhibition ja infektiot ulkopuolella ruoansulatuskanavassa. Olen Gastroenteroli. 2009; 104: S17-S20.
20. Eom CS, Jeon CY, Lim JW, et al. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2011;183:310-319.
21. Eurich DT, Sadowski CA, Simpson SH, et al. Toistuva avohoitokeuhkokuume potilailla, jotka aloittavat happoa vaimentavat lääkkeet. Am J Med. 2010;123:47-53.
22. Sheen E, Triadafilopoulos G. haittavaikutukset pitkäaikaiseen protonipumpun estäjähoitoon. Kaiva Tätä. 2011;56:931-950.
23. Valitse MS. protonipumpun inhibiittorin käyttö ja enteeriset infektiot. Olen Gastroenteroli. 2009; 104(suppl 2):S10-S16.
24. Lahner E, Annibale B, Della Fave G. Systematic review: impressed drug absorption related to the co-administration of antisecretory therapy. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29:1219-1229.
25. American Society of Health-System Pharmacists. Terapeuttiset guidelines.www.ashp.org/Import/practiceandpolicy/PolicyPositionsGuidelinesBestPractices/BrowsebyDocumentType/TherapeuticGuidelines.aspx. Accessed syyskuu 19, 2011.